【综述】脑肿瘤治疗后影像改变（一）：影像技术
《Insights Imaging》 杂志2018年11月8日在线发表美国Rochester大学医学中心的Alexander T. Kessler和Alok A. Bhatt撰写的综述《脑肿瘤治疗后影像改变和与治疗相关并发症的影像表现。Brain tumour post-treatment imaging and treatment-related complications》。（doi: 10.1007/s13244-018-0661-y.）
原发性和转移性脑肿瘤的影像非常复杂，并且严重依赖于先进的磁共振成像(MRI)技术。利用这些先进的成像技术对帮助临床医生确定肿瘤治疗开始后的反应至关重要。目前有许多治疗脑肿瘤的方法，每一种都可以显著显现治疗后脑瘤的影像学改变。此外，在标准治疗后影像学检查中识别几种常见的和不常见的治疗相关的并发症也相当重要。
对脑肿瘤治疗后的不同相关影像学表现作一综述，讨论现有的先进的磁共振影像技术和最常用于临床治疗的反应标准。本文还是一篇提供关于可在治疗后常规影像检查中发现的大量与治疗相关的并发症的综述，主要强调放射诱导的、化疗诱导的和手术后的实体。尽管治疗后脑肿瘤的放射学评估是相当具有挑战性的，但对现有的各种影像技术知识的了解可以帮助放射科医生区分治疗后反应和肿瘤进展，能在治疗中挽救病人避免不恰当的改变。此外，了解常见的治疗后在影像学上可以识别的并发症的相关知识，可以帮助放射科医生在预防病人并发症率和死亡率的方面发挥重要作用。
要点
·在许多低级别或浸润性胶质瘤中，对比增强并不能可靠地确定肿瘤的范围。
·动态敏感性对比增强(DSC)灌注加权成像中局部区域的脑血容量(rCBV)升高提示肿瘤生长/复发。
·脑肿瘤治疗反应标准依赖于影像学表现和临床参数。
·化疗药物可以增强多种形式的放射性损伤。
·伊匹单抗（ipilimumab）诱发的垂体炎会导致暂时的垂体弥漫性增大。
介绍
原发性和转移性脑肿瘤是日常实践中神经影像中常见的。目前可用于治疗脑肿瘤存在许多选项，主要围绕着手术，放射照射和/或新的化疗药物的联合治疗。这些治疗选择方式永远在发展，而且每一个都会导致病理生理学的改变，从而可以彻底改变肿瘤的影像表现。因此，治疗后影像的解释变得更为复杂，最明显的是在放射治疗和抗新生血管生成药物的联合应用后，会导致高级别胶质瘤的局部增强增加或减弱，而不论肿瘤如何进展/缩小。因此，放射影像科医师有必要对高级成像技术有全面的了解，才可以应用这些成像技术对肿瘤和可能的常见治疗相关并发症进行影像检查。本文综述的目的是对脑瘤影像学检查作简要回顾，讨论最常用的在临床实践中实施的脑瘤治疗反应标准，并说明可以在常规治疗后影像中识别确定的与治疗后相关并发症广泛的范围。
脑肿瘤成像技术
磁共振增强T1加权成像是脑肿瘤成像的主力。它很容易执行，并准确描绘了大部分脑转移瘤和硬脑膜病变的边缘。然而，关于原发性脑肿瘤，特别是胶质瘤，因为这些肿瘤经常存在不增强或浸润的部分，并不可靠 (图1)。这些情况下，T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列成像通常是可选择的序列，能清晰显现正常脑实质的异常信号。事实上，低级别胶质瘤很少出现血管源性水肿，因此T2 FLAIR成像可以特别准确地勾画肿瘤的范围。然而，对于高级别胶质瘤，T2 FLAIR成像的局限性在于其不能可靠地区分浸润性肿瘤和血管源性水肿，两者在T2 FLAIR序列中均呈高信号。因此，作者经常依赖先进的成像技术以进一步区分残留/复发的肿瘤与治疗后的变化。其中最常见的先进的成像技术包括:弥散加权成像 (DWI)，灌注加权成像(PWI)和MR波谱。具体说来,没有一项这些技术已经被证明是非常特定的；然而, 综合使用所有这些技术，通常可以允许放射影像科医生正确地将肿瘤从治疗后改变中区分出来。
图1.病理证实为低级别神经胶质瘤。58岁的男性患者，右侧丘脑T2 FLAIR序列高信号肿块(箭头所指)。(箭头处)没有相关的增强。
弥散加权成像（DWI）
弥散加权成像（DWI）通过创建DWI图(典型的b值为1000)，提供水的弥散系数可视化的和定量的表示，和一个表观弥散系数(ADC)图。许多病理生理过程会导致弥散受限；然而，在脑肿瘤成像的背景下，常见的病因包括异常丰富的细胞结构、细胞损伤，和瘤周脑水肿。细胞丰富的肿瘤,如淋巴瘤和许多高级别胶质瘤，通过相对减少细胞外空间中的氢核在周围运动，导致水的弥散率降低。这个结果在表观弥散系数（ADC）低信号和一些研究中表明，胶质瘤的级别往往与肿瘤中发现的表观弥散系数（ADC）的最小值成反比。对肿瘤的基本细胞结构的了解会很有帮助，因为随访影像中任何一个新区域出现表观弥散系数（ADC）低信号都要怀疑出现肿瘤复发/进展。
在关于血管性梗死（vascular infarction）的文献中，细胞损伤的弥散受限已经得到很好的描述。在术后情况下，细胞损伤也很常见。一项研究显示，64%被切除的胶质瘤的手术瘤腔周围会出现新的弥散受限（diffusion restriction），其中93%在连续随访的影像中出现脑软化，提示细胞损伤(图2)。在术后，细胞损伤是多因素的，最常见是由于手术的直接创伤，血管性损伤，和肿瘤的血供被阻断（devascularisation）。在所有情况下，由于细胞损伤引起急性细胞内肿胀，进而减少细胞外空间的氢核的周围运动，出现弥散受限。例如血管性梗死，治疗后细胞毒性水肿常表现为亚急性期阶段性对比增强，在随访影像上变成脑软化（encephalomalacia ）。因此，将任何新的增强与即时术后弥撒加权成像（DWI）相关联是非常重要的，以免将实际上的术后损伤误诊为肿瘤进展。
图2.术后缺血。39岁男性术前影像(第一排图像)显示T2信号，弥散受限的左侧顶叶肿块，提示细胞丰富的肿瘤(箭头)。术后即刻成像(第二排图像)显示在切除瘤腔内的药物Gliadel wafers和在术后瘤腔内侧弥散受散的新区域，提示术后缺血(箭头处)。
瘤周脑水肿指的是围绕脑肿瘤的增强部分的异常信号区域。这个术语的问题在于其包含两个独立的病理生理过程，(血管源性的和渗透性的脑水肿)，这对治疗有非常不同的影响。在血管源性水肿中，细胞外空间所增加的液体，由于血管通透性的改变，会导致血浆液体和蛋白质渗出。通常发生的转移性病灶和非浸润性原发性脑肿瘤，通常是可逆的。通常不会导致弥散受限，异常信号区域不认为在肿瘤边缘内。血管源性水肿的主要临床意义与其所引起的占位效应在相邻的正常结构上产生的影响有关。在渗透性水肿中，肿瘤的血管周围渗透，液体渗入细胞外空间。这常发生在高级别浸润性胶质瘤中，使其难以被准确定义肿瘤边缘。从理论上讲，肿瘤血管周围浸润应减少水分子弥散，减低表观弥散系数（ADC）的产生。然而,许多研究表明肿瘤浸润区域相当小，且弥散加权成像（DWI）不能很可靠的去分血管源性和渗透性脑水肿。在这些情况下,弥散加权成像必须与其他先进的影像技术相结合，因此，可以准确的识别肿瘤边缘，也可以据此进行计划治疗。
灌注加权成像（Perfusion-weighted imaging,PWI）
灌注加权成像(PWI)是一种测量脑肿瘤血管分布的无创成像技术。它间接地提供了关于肿瘤血管生成和毛细血管通透性改变的信息，这两者存在于许多类型的脑肿瘤中。这对治疗后影像有很特别的重要性，如区域性灌注增加提示肿瘤生长或复发。最常用的灌注技术包括动态磁化率对比(dynamic susceptibility contrast ， DSC)，动态对比增强(dynamic contrast-enhanced ，DCE)，动脉自旋标记(arterial spin labelling，ASL)磁共振成像。
图3.正常的动态对比增强（DSC）灌注图(脑血流量CBF和脑血容量CBV)，具有足够的时间图。
图4.病理证实的中枢神经系统淋巴瘤。一个67岁男性，一个热剧增强的右侧额叶肿块(箭头)。色彩灌注图显示肿瘤内的脑血容量（rCBV）升高(箭头)。
动态磁化率对比（DSC）灌注成像时在对比造影剂通过毛细管床进行测量，得出所产生磁敏感的T2信号丢失评估灌注。信号丢失被描述为信号强度-时间曲线; 然后计算曲线下面积得出相对脑血容量(rCBV)(图3)。许多脑肿瘤显示固有的血管丰富性和相关的脑血容量（rCBV）升高。其中最常见的包括高级别星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脉络膜丛肿瘤、脑膜瘤和中枢神经系统淋巴瘤(图4)。重要的是要在这些肿瘤的治疗后影像上，识别任何新的区域的脑血容量（rCBV）升高，因为这可能是肿瘤生长/复发的标志。动态磁化率对比灌注降低（pitfall），脑血容量(rCBV)是根据没有对比剂渗漏或再循环的基本假设计算出来的。然而,因为脑肿瘤侵犯血脑屏障，在现实中总有某种程度的对比剂渗漏。视觉上, 在动态磁化率对比（DSC）中可以看到时间曲线呈“超出范围（overshooting） ”,当造影剂清除后信号返回到比基线高的点。认识到这一点很重要，因为它错误地低估了渗漏区域的内部灌注 (图5)。有许许多多的方式存在，试图纠正对比剂渗漏，并广泛在临床实践中的使用。常见的方法包括预注射一个小的对比剂，使用双回波脉冲序列，使局部组织T1信号饱和，和基线校正技术。
图5. 73岁女性，右侧额叶多形性胶质母细胞瘤。治疗后的影像显示在右侧基底节有一个新的增强区域。动态对比增强脑血容量（DSC rCBV）图未显示明确的灌注增加。然而，时间曲线图显示超出范围（overshooting）(箭头所指)。动态对比增强（DSC）渗漏修正图叠加在轴向T1加权上，增强病灶(箭头)显示不对称升高的脑血流量（rCBV），提示新发部位的肿瘤。
动态对比增强（DCE）灌注成像包括重复T1-加权对比增强后成像产生对比信号时间强度曲线。这些数据可以分析计算多个参数肿瘤反映肿瘤的血管供应。最常用的计算参数是传送系数k trans，表示血浆和血管外细胞外空间之间的渗透性程度。值得注意的是，当血脑屏障完整时，k trans能更真实地反映血管渗透率;然而，当血脑屏障被肿瘤打断，k trans更能代表脑血流量。尽管仍在调查中，许多作者认为脑肿瘤的k trans的改变，由于未成熟高渗透性血管的形成，常见在脑瘤的生长/进展过程中发生。因此,作为与脑血容量（rCBV）在动态对比增强（DCE）灌注成像，ktrans的升高可能是肿瘤生长/复发的潜在标记。
动脉自旋标记(ASL)灌注成像是一种非对比灌注技术,可利用反转脉冲来对流入的动脉血中的水质子进行磁性标记。在标记的图像和非标记图像之间，通过比较信号中的差异，可以量化脑血流(CBF)。这项技术作为一种有用的技术，已被广泛应用于在中风和痴呆患者评估脑灌注。然而,更近期的文献已经证明其在脑部肿瘤成像中的实用性的增长。虽然动脉自旋标记（ASL）成像并不直接测量肿瘤血容量，有很多研究表明血流量与血流量密切相关，因此在动脉自旋标记（ASL）成像中，脑血流量（CBF）升高的焦点区域可能是肿瘤生长/复发的标志。与动态磁化率对比（DSC）灌注成像技术相比，动脉自旋标记（ASL）具有一定的优势，增加了更高的信噪比(signal –to-noise ratio，SNR)和不需要静脉对比增强。然而, 与动态磁化率对比（DSC）灌注成像对比，主要的局限性包括扫描时间较长和空间分辨率较低。
磁共振波谱
1H-MR磁共振波谱是一种磁共振成像技术，能产生对特定区域的脑组织内的代谢物分布的定量表示。这可以通过单体素或多体素采集来执行，经常用于更好的描述异常脑组织的区域特征。正常的脑代谢物的典型范围表现， 胆碱、肌酸、和与其他代谢物有关的N-乙酰天冬氨酸(NAA)的相对升高，反映脑组织的正常成分。这三个代谢物峰均显示正常的从左到右的浓度的逐渐增加，产生所谓的“Hunter角（Hunten 's angle）”(图6)。尽管在文献中存在很多争论，很多研究表明这是可以看到的不同类型脑肿瘤的代谢物模式的具体的变化。例如，原发性胶质瘤通常显示脂质、乳酸、胆碱和肌醇峰升高和N-乙酰天冬氨酸(NAA)降低。在治疗后影像中，1H-MR波谱对局部区域的放射性坏死与肿瘤残留/复发的鉴别最有帮助。放射性坏死发生的细胞损伤经典的结果是N-乙酰天冬氨酸(NAA)，胆碱和肌酸峰值下降，和脂质/乳酸峰值升高 (图7)。有意思的是，要注意早期阶段，放射性坏死可能显示胆碱峰升高。也就是说，在实际的临床实践中，疑似放射性损伤的区域通常由肿瘤细胞和放射性坏死的混合物组成。这使得作解释相当困难，许多作者认为在大多数情况下，1H-MR波谱不能可靠地区分肿瘤残留/复发或放射性坏死这两者。
图6.Hunter角。正常的磁共振波谱显示胆碱，肌酸和乙酰天门冬氨酸（NAA）代谢物的逐渐增加(箭头)。没有脂质/乳酸峰出现
图7.病理证实的放射性坏死的磁共振波谱图。胆碱、肌酸和乙酰天门冬氨酸（NAA）峰值下降(箭头)，脂质/乳酸峰值升高(箭头)
未来的先进的影像技术
重要的是要注意到，文献中已经越来越多有叙述到新一代的脑肿瘤成像技术，如化学交换饱和转移(chemical exchange saturation Transfer，CEST)和钠元素磁共振成像（sodium MR imaging）。这些技术主要尚在研究阶段，但似乎有希望能更好地显示肿瘤治疗后的特点。基于这些理由，关于脑肿瘤成像的讨论中不可能完全不提到这些技术。化学交换饱和转移（CEST）成像是一种新型的磁共振成像技术，采用射频脉冲，使一种特殊的化学物质达到饱和状态。随着时间的推移，这种磁性饱和通过质子的交换转移为水分子，导致水信号的减少。可以检测到水信号的降低，由此，可以间接测量得到原来的饱和物。尽管目前正在调查的有许多化学物种，Park等已说明化学交换饱和转移（CEST）酰胺质子转移(APT)成像，与常规的灌注加权法以及对比增强T1加权成像技术结合，能可靠地区分肿瘤进展与治疗相关效果，并改善诊断的准确性。钠元素磁共振成像是另一种新的磁共振技术，其中23Na核的磁矩（the magnetic moments），而不是传统的1H核，被用来创造图像对比。整个人体的钠核极为丰富，已被发现在1H核信号后产生第二强的核性磁共振(NMR)。治疗后的脑肿瘤成像，特别有用的是细胞内组织钠浓度(TSC)升高被认为与Na+/K+泵的交换和细胞死亡直接相关。 因此,一些作者建议在放射治疗期间进行钠元素磁共振成像可主动监测组织反应的空间分布。由此，能对患者的治疗方法作个性化改变。
尽管这些成像技术似乎证明了临床效用，需要更多的研究来确定是否这些技术可以常规用于治疗后的成像。