调节性B细胞：表型、功能、疾病

调节性B细胞（Breg）通过分泌IL-10，其他抗炎因子，或者细胞间接触等方式，抑制机体免疫，是机体免疫的负调控因子。

调节性B细胞根据疾病背景，可以是致病性的或者有益的。对于炎症性疾病和自身免疫性疾病，Breg抑制炎症，抑制Th17，Th1效应细胞等，是有益的；对于感染性疾病和肿瘤，Breg显示又助长了疾病的发生发展。

诱导Bregs所需的信号包括：TLRs配体、CD40-L、激活BCR的抗原、共刺激分子(CD80、CD86)和炎症细胞因子。

Breg亚群：表型和功能

在过去的十年中，在实验动物模型和自身免疫性疾病患者的研究中，发现了多个表现出不同免疫抑制机制的Breg亚群，如下表：

Breg的抑制功能

Breg抑制Th1、Th17、CD8 T细胞毒性活性，它们还能诱导CD4 T细胞分化为FoxP3 Tregs和IL-10T调节性-1(Tr1)细胞。除了调节T细胞反应外，它们还抑制单核细胞产生TNFα，浆细胞样树突细胞(PDCs)和IL-12-DCs产生IFN-α。

Breg介导的对免疫抑制，主要是通过产生IL-10，此外一定程度上也会通过产生TGF-β和产生IL-35来实现的。

Bregs的免疫抑制可以通过与T细胞、iNKT细胞和DC细胞的共刺激相互作用来介导。Bregs通过CD1d向不变的T细胞受体(iTCR)递呈脂质抗原来支持iNKT细胞稳态。

疾病举例

肺癌

肺癌目前是全球癌症死亡的第一位原因，其复杂的病理生理学尚不完全清楚。

Bregs在抑制CD8 T细胞和NK细胞的抗肿瘤反应，同时促进滋养细胞、髓系抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，Treg的抑制功能。

在肿瘤环境中发现了几个表型不同的Breg，包括CD24hiCD27 记忆型、CD24hiCD38hi过渡型和CD138 IgA 或CD147 IgM 浆细胞表型。

肿瘤浸润的B细胞本质上并没有抑制作用，而且在暴露于肺癌微环境炎症环境下（由肿瘤细胞及肿瘤浸润细胞产生），诱导产生IL-10 肿瘤诱发Breg。这群Breg促进Treg的扩增，诱导MDSC的抑制活性，以TGF-β依赖的方式抑制NK和T细胞的抗肿瘤活性。他们高表达PD-L1，CD40, CD80,和 CD86，通过细胞间接触抑制T细胞活性。

感染性疾病

除了效应作用外，B细胞还产生IL-10，限制过度炎症，抑制潜在的促炎细胞因子的过度产生，防止因天然免疫和适应性免疫过度，而造成的组织损伤。

通过细胞间接触，和/或细胞因子（IL10、TGFβ、IL35）或颗粒酶B的作用，Bregs可以抑制促炎症淋巴细胞（包括巨噬细胞、Th细胞、CD8T细胞和DCs的细胞因子的激活和扩增）。

呼吸病毒（如H1N1流感和SARS-CoV-2冠状病毒）感染，在发现CD24hiCD38hi transitional B（Breg前体细胞）细胞严重降低的患者，出现严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。可能与Breg下降，导致了不受控制的1型IFN介导的炎症相关。

过敏性哮喘

哮喘是气道的慢性炎症，其特征是气道对各种吸入刺激的反应性和敏感性增强。Bregs对高反应性气道炎症发挥保护作用，其产生IL-10招募免疫抑制Tregs来逆转过敏性气道炎症。CD9Breg也可以诱导效应T细胞凋亡（文献3）。

自身免疫病

Breg细胞在自身免疫性疾病中的免疫抑制作用，通过IL-10依赖机制和/或IL-10非依赖的机制。

如前文所述，Breg通过IL-35等细胞因子抑制Th1/17等的增殖，以及分泌IFN-γ，IL-17等，而Th1/17是自身免疫性疾病的重要致病T细胞亚型。此外，Breg可以促进Treg等抑制性T细胞的扩增，对于抑制炎症的进一步进展也是至关重要。

喵评：调节性B细胞是一大类抑制性B细胞的统称，他们通过分泌IL-10，IL-35，TGF-β等抑制性细胞因子来执行功能。对于肿瘤，Breg的作用显然是负面的，需要去除。在感染性疾病，Breg可以控制炎症，避免过强免疫应答引起组织损伤。在过敏和自免，Breg的作用则是正面的，需要激活和维持。

主要参考文献

1. Dai Y-C, Zhong J, Xu J-F. Regulatory B cells in infectious disease (Review). Mol Med Rep. 2017;16(1):3-10.

2. Madhvi Menon et al，Regulatory B cells in respiratory health and diseases，Immunological Reviews. 2021;299:61–73

3. Brosseau C, Durand M, Colas L, et al. CD9 regulatory B cells induce T cell apoptosis via IL-10 and are reduced in severe asthmatic patients. Front Immunol. 2018;9:3034.