精神病药物竟能提升抗癌疗效？靶向及免疫治疗均可获益
第一次看到这个消息的时候，小编是震惊的。现在的肿瘤治疗前沿，哪个不是走的“高端路线”，比如各种各样复杂原理的单抗，第xx代的采用了更先进技术的药物，甚至基因药、疫苗等等。
但是，谁能想到，一种在临床上用了几十年的精神病药物竟然也能登上国际顶尖期刊《细胞》杂志，走上抗癌治疗的最前沿呢？
3月5日，澳大利亚昆士兰大学的研究人员发布了一项研究，他们发现一种治疗恶心呕吐和精神疾病的药物——丙氯拉嗪（Prochlorperazine，PCZ），可以抑制肿瘤细胞表面受体的内吞作用（endocytosis），从而提高抗癌药物与受体的结合，并增强相关的抗肿瘤免疫反应！
这里的抗癌药物在研究中特指EGFR单抗以及PD-L1单抗，横跨靶向和免疫两大治疗方式，均可增强疗效。昆士兰大学研究员菲奥娜·辛普森这样形容此次的研究成果：“这项研究提供了一个颠覆性的增强肿瘤治疗疗效的思路，可能改变现有的临床治疗方案。”
也许，不久的将来，丙氯拉嗪真的会成为靶向治疗以及免疫治疗的标配！
丙氯拉嗪到底干了啥，就能抗肿瘤了？简单地说，它让肿瘤细胞暴露了更多“弱点”！
我们现在正在用的很多抗癌药物都是单克隆抗体类药物，抗体由两部分组成，如下图所示。
黄色的部分叫做可变区，这个区域千变万化，抗体识别病毒、细菌和癌细胞的能力就是靠的这个可变区，你可以把它理解为“钥匙插进锁眼里的那部分”；
而蓝色的部分叫做恒定区，或者Fc段，这个区域就很“保守”，很多不同抗体的这个区域都是一样的，你可以把它理解为“钥匙柄”。
那么，大部分抗体类药物是怎么发挥作用的呢？
首先，抗体的可变区可以特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原上，这个和“一把钥匙开一把锁”是一个道理；
然后，Fc段就会和身体里的免疫细胞结合，从而诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞。这个抗体诱导免疫细胞杀敌的过程，有一个非常长的学术名，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
ADCC对抗肿瘤药物发挥作用非常重要，因为ADCC的存在，按理说，只要抗体（抗肿瘤药物）给够，肿瘤细胞最后应该都会被免疫细胞杀死。然而很显然事实并非如此，不然我们早就战胜癌症了。
到底哪里出了问题，暂无定论。但已有研究表明，肿瘤细胞狡猾得很，你瞄准它身上的靶点制造抗体“狙击”它，它过一段时间可能就换了一个新靶点；又或者，通过“内吞作用”把靶点都藏起来！
内吞作用，又称入胞作用或胞吞作用，简单理解就是，把细胞外的物质转运到细胞内。这个机制跟肿瘤扯上关系，还是因为它能把细胞表面的受体也转移到细胞内。内吞作用被认为是细胞清除表面受体从而减弱信号的长期机制，并且，内吞作用的异常可能导致是导致癌症的原因之一！
治疗性单抗药物要找到肿瘤细胞表面的靶点才能发挥作用，但是肿瘤细胞却通过异常的内吞作用把靶点都藏到细胞里面了。这虽然不是影响抗肿瘤治疗疗效的唯一原因，但的确影响了最终的治疗效果。
尽管这个机制很早就被发现，但一直偏冷门，非常不被重视。直到本次的研究用实验给出了让人满意的答卷！
作为一种在临床上用了几十年的治疗呕吐和精神病的药物，丙氯拉嗪在实验室里却是一种“内吞作用抑制剂”，已被提议在临床上用于控制病毒感染、癫痫和慢性肾脏疾病。并且早在50多年前，就有研究表明使用丙氯拉嗪的患者肿瘤发生率降低了。
这次的研究证实，在癌症小鼠模型中，丙氯拉嗪联合EGFR单抗cetuximab（西妥昔单抗）可逆转后者的耐药性，比西妥昔单抗单药治疗更能抑制肿瘤生长。此外，研究还发现，丙氯拉嗪联合PD-L1抗体avelumab（默克和辉瑞共同研发的一款PD-L1单抗药物，暂未在国内上市）也可比avelumab单药治疗更能抑制肿瘤生长。
研究还揭示，丙氯拉嗪通过暂时增加抗肿瘤抗体靶向的受体在肿瘤细胞表面聚集，从而增强了西妥昔单抗以及avelumab抑制小鼠肿瘤生长的能力。此外，用丙氯拉嗪临时治疗癌症患者同样导致了患者体内肿瘤细胞表面受体的聚集。
更令研究人员惊讶的是，丙氯拉嗪联合抗癌抗体似乎还能教会免疫系统如何更好地识别癌细胞。因为，在利用“丙氯拉嗪+抗癌抗体联合疗法”导致10只头颈癌小鼠所有肿瘤消失后，他们在4周后又将同样的肿瘤重新引入小鼠体内，但肿瘤很快就被消除了。小鼠似乎对它们最初患上的癌症形成了长期免疫力！
在安全性方面，尽管是精神病药物，终身长期使用丙氯拉嗪的患者有更高的代谢综合征发病风险，但因为实验中丙氯拉嗪的用法为短期使用，并且药效是可逆的，因此不太可能带来长期使用相关的副作用。
昆士兰大学的研究人员建议将丙氯拉嗪作为备选的癌症治疗的免疫佐剂（免疫增强剂）。目前，科学家们正在进行进一步的临床研究，以充分测试这种方法是否能够安全地用于人类。该Ib期安全性试验在头颈癌、三阴性乳腺癌和腺样囊性癌患者中测试“西妥昔单抗+丙氯拉嗪”联合疗法。
需要特别说明的是：
西妥昔单抗是大分子单克隆抗体类药物，发挥作用更依赖ADCC；而我们平时常说的EGFR靶向药是小分子药物，发挥作用不依赖ADCC；因此不能简单地把西妥昔单抗的结果推导到小分子EGFR靶向药上。
avelumab作为一种PD-L1单抗，但单抗类型是IgG1型抗体，这种类型的抗体介导的ADCC活性更强；相比之下，其它PD-1/PD-L1为了避免ADCC活性过强而伤到正常细胞，多采用弱ADCC活性的IgG4亚型，或者糖基化改造弱化ADCC活性的IgG1亚型。因此，也不能简单地把avelumab的结果推导到其它免疫检查点抑制剂药物上。
本次实验发现的增强抗癌疗效作用，仅仅是进行的小鼠实验；在人体中仅发现导致肿瘤细胞表面受体聚集，还无法得出关于疗效的相关结论。目前将丙氯拉嗪作为佐剂用于癌症治疗的Ib期安全性试验正在进行中，非常不建议盲目试用丙氯拉嗪。
还是等研究人员们的好消息吧~
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]. Chew HY, De Lima PO, Gonzalez Cruz JL, et al. Endocytosis Inhibition in Humans to Improve Responses to ADCC-Mediating Antibodies. Cell. 2020;180(5):895–914.e27. doi:10.1016/j.cell.2020.02.019
[2]. Polo S, Pece S, Di Fiore PP. Endocytosis and cancer. Curr Opin Cell Biol. 2004;16(2):156–161. doi:10.1016/j.ceb.2004.02.003
[3]. https://medicalxpress.com/news/2020-03-drug-surface-receptors-cancer-cells.html