HER2阳性转移性食管胃癌：加入帕博利珠单抗可1+1＞2
食管胃癌（胃癌、食管癌或胃食管交界处癌）是全球第五大最常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。2020年6月，发表在《Lancet Oncol》的一项由研究者发起、开放标签、非随机、单臂、单中心、2期试验显示，一种含帕博利珠单抗的最新联合疗法有望成为HER2阳性食管胃癌患者新的一线标准治疗。
据统计，2018年新发约150万食管胃癌，胃食管交界处癌的发病率在西方国家快速增加，尤其是年轻患者。约三分之一的食管胃肿瘤的特征是染色体不稳定和HER1-4异常激活。对于携带HER2（也称为ERBB2）扩增或HER2蛋白过度表达的患者，一线治疗推荐抗HER2抗体曲妥珠单抗与细胞毒性化疗药物（氟嘧啶和铂）联合使用。
接受这种联合治疗的患者，中位总生存期为13.8个月（95%CI 12～16），总缓解率为47%。
近年来，肿瘤免疫治疗大放异彩。已经证明，抗PD-1抗体帕博利珠单抗在三线治疗中，可诱导23%的PD-L1阳性（组合阳性评分≥1）转移性食管胃癌患者产生应答。但是，对于HER-2阴性、PD-L1阳性转移性食管胃癌患者，与一线化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗不能改善生存结局。
此外，临床前和临床证据支持帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和细胞毒性化疗治疗HER2阳性癌症患者。这种组合可以在曲妥珠单抗难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者中诱导持久的临床应答。
发表在《Lancet Oncol》的该项研究评价了，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性食管胃癌的安全性和活性。
该项研究的对象为18岁或以上的HER2阳性转移性食管胃癌患者。患者的入组标准为，患有可测量的疾病，或疾病虽不可测量但可评估，东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）体力状况评分为0、1或2，左心室射血分数至少为53%。
患者初始诱导方案周期为静脉帕博利珠单抗200 mg固定剂量和静脉曲妥珠单抗8 mg/kg负荷剂量。在随后的周期中，患者在第1天静脉奥沙利铂130 mg/m2或顺铂80 mg/m2，口服卡培他滨850 mg/m2，每天2次，持续2周，然后停药1周（或第1～5天，每天静脉5-氟尿嘧啶800 mg/m2），并在每3周一个周期的第1天，静脉帕博利珠单抗200 mg固定剂量和曲妥珠单抗6 mg/kg。
主要终点指标为6个月无进展生存率，定义为至少接受一次曲妥珠单抗和帕博利珠单抗给药的患者在6个月时存活且无进展的患者比例。如果37例患者中有26例或以上在6个月时无进展，则认为该方案值得进一步研究。
本试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02954536，且正在进行中，但已停止招募。
结果显示，2016年11月11日～2019年1月23日，共纳入37例患者。2019年8月6日数据截止时，生存者的平均随访时间为13.0个月（IQR 11.7～23.5）。研究达到了主要终点指标，其中37例患者中有26例（70%；95% CI 54～83）在6个月时无进展。
最常见的任何级别治疗相关不良事件为神经病变，37例患者中有36例（97%）报告了该不良事件。最常见的3级或4级不良事件是淋巴细胞减少症（7例[19%] 3级患者和2例[5%] 4级患者）、3级电解质降低（6例[16%]）和3级贫血（4例[11%]）。
2例患者发生严重不良事件（均为3级肾炎，导致治疗中断）。4例患者因免疫相关不良事件停用帕博利珠单抗。无治疗相关死亡。
作者认为，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗联合使用安全，对HER2阳性转移性食管胃癌具有应用前景。
在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗可上调PD-1的表达，并加强免疫浸润的基因表达特征，从而增加帕博利珠单抗的有效性。此外，曲妥珠单抗与帕博利珠单抗联合给药可增强HER2特异性T细胞应答，促进T细胞和树突状细胞交换，诱导外周记忆T细胞扩增。
在该研究中，作者认为，联合治疗所表现出的活性与曲妥珠单抗诱导出的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性相关，从而通过增强肿瘤抗原的呈递来激发抗肿瘤免疫反应。此外，曲妥珠单抗对PD-L1表达的增强也需要免疫细胞。
不过，该项研究存在局限性，包括其单臂设计、样本量有限以及在一些患者中进行生物标志物测试和测序所需的基线组织不足。另外，这项研究是在单中心进行的，限制了研究结果的普遍性。
但作者相信，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合治疗方案或可撼动现有的携带HER2突变的食管胃癌的一线治疗方案。而事实上，一项评价帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗vs安慰剂+曲妥珠单抗+化疗作为HER2阳性转移性食管胃癌一线治疗的有效性和安全性的随机3期临床试验，正在进行中。
（选题审校：闫盈盈 编辑：吴星）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):821-831
First-line Pembrolizumab and Trastuzumab in HER2-positive Oesophageal, Gastric, or Gastro-Oesophageal Junction Cancer: An Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32437664