本文作者：鱼籽
松动、掉落，松动、掉落，松动、掉落——老年患者的牙齿往往这样相继离开原本的位置。
59 岁的王梅（化名）深受慢性牙周炎的困扰，她经历了同样的过程。在医生的介绍下，她参加了一项「人牙髓间充质干细胞注射液」治疗慢性牙周炎的临床试验。
半年后，王梅的牙槽骨竟然长回来 2mm，原本松动的牙齿也不再松动。新闻一经报道，就引起热议：「人牙髓间充质干细胞注射液」究竟是啥？它是否可能成为顽疾的「克星」？牙周炎早已不是一个新鲜疾病。牙周病是最常见的口腔慢性感染性炎症疾病，已成为世界第六大流行疾病。我国第四次全国口腔健康流行病学调查结果显示，35 岁以上人群牙周健康率不足 10%。与此同时，牙周炎还是成人失牙的首要原因，也是心血管疾病、糖尿病等系统性疾病发病的独立危险因素。牙周炎通常是由于牙菌斑中的细菌侵犯牙周组织而引起的慢性炎症，会导致牙周支持组织的破坏，牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨的吸收。最后，随着病程进展，牙齿会慢慢松动，直至牙齿脱落。首先会消除局部刺激因素和控制牙菌斑，当局部炎症基本消除以后，进行后续的治疗。最终目标是创造一个在健康牙周组织的条件下能够行使良好功能的牙列，而不是只着眼于追求个别患牙的保留。只不过，常规的治疗后，牙周炎导致的牙槽骨水平破坏并不会被逆转，已经被破坏的软、硬组织也很难再恢复到正常状态，这一点早已得到国内外专家学者共识。首都医科大学和北京三有利和泽生物科技有限公司共同申报的「人牙髓间充质干细胞注射液」，意在利用干细胞的分化能力，让患者「长」出新的牙槽骨。都知道，干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞或组织器官。在血液肿瘤领域，利用造血干细胞治疗血液科疾病颇有成效。据悉，这项研究已经于 2020 年 8 月 14 日获得国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可，目前进行了两轮小规模的临床试验。从结果来看，经过注射异体牙髓干细胞治疗后的慢性牙周炎均有明显的牙周组织再生，并且无明显副作用。从已有的研究来看，牙源性干细胞（dental stem cell）再生牙周组织的效果比非牙源性干细胞好。其中，牙髓干细胞（dental pulp stem cell）保持细胞的干性及抗凋亡、衰老能力优于其他干细胞。注射牙髓干细胞后牙周组织比注射骨髓间充质干细胞后有更多的硬组织再生（图源：参考资料 2）最初，美国学者 Gronthos 等人尝试从智齿中分离得到牙髓干细胞，分离纯化后的细胞被证明确实具有较高的增殖能力和产生矿化组织的能力。根据他们的研究，在不同的诱导条件下，牙髓干细胞能分化成成牙本质细胞、成骨细胞、内皮细胞、脂肪细胞、神经细胞、软骨细胞等多种细胞。例如，在 BMP2 和 BMP4（bone morphogenetic protein 2 and 4）的刺激下，牙髓干细胞可以分化成成牙本质细胞。这种分化能力可以被 Noggin（一种 BMP 拮抗剂）抑制。
牙源性干细胞的种类及分布图。DPSC，牙髓干细胞；SHED，脱落乳牙干细胞；PDLSC，牙周膜干细胞；SCAP，根尖牙乳头干细胞；DFSC，牙囊干细胞（图源：参考资料 3）
「人牙髓间充质干细胞注射液」的研发灵感正是来源于此：让原本废弃的牙齿变废为宝，用于治疗慢性牙周炎所致的牙周组织缺损。除此以外，小孩子替换的乳牙、因正畸治疗需要拔除的减数牙，也都有牙髓干细胞的存在，可以提取牙髓干细胞。从疾病的发生机制上来解释，牙周炎本质上是一种慢性炎症性疾病，干细胞疗法用于治疗牙周炎主要依托于 2 个特点：一是干细胞多向分化潜能，可以有效修复牙周组织缺损；二是干细胞调节免疫，可以减轻局部牙周组织的炎症反应。在这一类治疗中，被用于治疗的「注射液」按照新药制剂制备，明确合格后用于临床试验研究。根据已有信息，一支 0.6ml 的注射液大概含有 1x10^7 个细胞。在椅旁操作过程中，医生通过在患者的牙周炎病灶周边，多点、间隔地局部注射「人牙髓间充质干细胞注射液」，就相当于完成一次治疗。据统计，每颗牙的单次治疗时间不到 2 分钟。后续的治疗过程中，患者再根据要求，定期复查、拍片。这时候，我们不妨来对比一下牙周炎在临床上常见的序列治疗，主要分四阶段：第一阶段，牙周基础治疗（也叫病因治疗），运用牙周病常规的治疗方法去除致病因素，尽量消除牙周风险因素，控制牙龈炎症。第二阶段，牙周手术治疗，一般在基础治疗后 1～3 个月时进行再评估，对牙周情况不理想的位点进行手术治疗：应用较广的促进牙周组织再生的牙周手术方法，主要包括「引导性组织再生术」和「植骨术」。第三阶段，修复正畸治疗阶段，以求建立稳定的咬合关系。第四阶段，牙周支持治疗，也是牙周疗效得以长期保持的先决条件。虽然传统的牙周序列治疗在临床实践中获得了不错的效果，但显然，相比较于干细胞治疗方法，这样的疗法更加重视医生和患者的双重配合性，需要医患双方在牙周健康的维护方面投入大量时间和精力。另外，第二阶段中的两种牙周手术均有较为严格的手术适应症，对手术时机把握、患者依从性等均有较高的要求，术后疗效更是受到多方面因素的制约。如此看来，不管是治疗方式、预后，干细胞治疗都是又快、效果又好。但为什么在临床中却没见到？这又是另一个问题了。我们都知道，医学诊疗的改变不只是新旧更替，更是迭代复用和一次次科学的验证。首先，国家对干细胞药物制剂用于临床研究有明确的规范。2015 年，原国家卫生计生委、原国家食品药品监管总局组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，建立以医疗机构为干细胞制剂和临床研究治疗管理责任主体，干细胞临床研究机构和项目双备案的管理机制。其次，一种药物从研发到上市往往要经历基础研究、临床前研究，以及长时间、大规模的 I 期、II 期、III 期临床试验。「人牙髓间充质干细胞注射药」的研发只经历了两轮小规模的临床试验，目前尚无大规模的三期临床试验结果。对于近乎崭新的「干细胞注射药」，研究人员王松灵院士在媒体采访中，肯定地说：「把干细胞变成一种新药、一种体系，目前没有体系我们就蹚出来一个体系。」（监制：carollero、gyouza）致谢：本文经 浙江大学医学院附属口腔医院 丁佩惠 副主任医师 专业审核【注】
浙江大学医学院附属口腔医院 副主任医师 丁佩惠 审核意见：
人牙髓间充质干细胞在牙周炎牙周再生中的应用，相比传统的牙周再生手术更微创、更快捷，也对临床医生的手术技能要求更低，相信是未来临床治疗牙周组织再生的一个新方向，也会给牙周炎患者们带来福音。
但要注意的是，人牙髓间充质干细胞是要在完善的牙周基础治疗基础上配合使用。简单来讲，患者们得了牙周炎首先还是需要采用超声或者手工器械机械去除龈上和龈下牙结石，也就是老百姓口中的洗牙和深度洗牙。同时，牙周炎患者良好的预后也跟患者自我口腔卫生的维护息息相关。
