血清瘦素水平与肾小球滤过率呈负相关
4 国际泌尿系统杂志 2006年1月第 26卷第1期 InternationalJournalofUrology andNephrology, Jan 2006, Vo.l 26NO. 1 论著
慢性肾衰病人高瘦素血症 、残余肾功能 、 体脂及炎症的相关性分析*
李宓* 杜艺 郑晶 周文英 陈玲 邹和群
【摘要 】 目的 探讨慢性肾衰患者高瘦素血 症与肾小球滤 过率 、人体指数及 炎症之间的 相关性 。 方 法 150例病人,分别处于不同的肾功能衰竭阶段,对上述病人进行血清瘦素水平检测,同时进行GFR、BM I、 tHcy、CRP的检测。结果 肾功能损伤患者的血清平均瘦素水平为 20.8±1.9ng /ml,明显高于健康对照组 (9.0±1.0ng/ml)(p<0.0001)。肾脏病患者的血清瘦素水平与BMI(r=0.47;p <0.0001)之间呈显著的 正相关,血清瘦素水平与肾小球滤过率呈负相关(r=-0.26, p <0.0001)。相关性分析发现血清瘦素与 CRP(r=0.60;p <0.05)、 tHcy(r=0. 57;p <0.05)之间呈正相关。结论 血清瘦素水平的升高与肾小球滤 过率下降所导致的瘦素清除减少有关 , 体脂的增加及慢性 肾衰患者的全 身微炎症反应是 引起高瘦素 血症的
另一重要因素 。
【关键词 】 肾功能衰竭 , 慢性 ;瘦素 ;脂肪类 ;炎症
【A b s t r a c t 】 O b j e c t i v e P a t i e n t s h a v i n g a d v a n c e d c h r o n i c r e n a l f a i l u r e ( C R F ) h a v e m a r k e d l y h i g h e r s e r u m leptin levels. It is not know n w hether th e in crease in lep tin levels in CRF is caused by a decreased p lasm a clearance
and /or increased production. Methods In this study, serum leptin levels and glomerular filtration rate (GFR) w ere m easu red in 150 patients having various degrees of renal faiu re. In add ition , serum leptin levels , CRP , BM I
, tHcyweredetermined inthesepatient.s Results Serum leptin levelswere20.8±1.9ng/mlthatwas signifi- cantly higher than healthy controls(9.0±1.0ng /m l, p <0.0001). A significantly positive correlation between ser- umleptinandBMI(r=0.47,p<0.0001)wasfoundinCRFpatients. Anegativecorrelationbetweenserumleptin levelsandGFR(r=-0.26, p<0.0001)wasfoundinCRFpatient.s Apositivecorrelationbetweenserum leptin and CRP( r=0. 60, p <0. 05)or tH cy(r =0. 57, p <0. 05)w as found in th ese p atien ts. C onclusion The study
shows a correlation between serum leptin levels and GRF, and our results that elevated leptin levels due to a de- creased plasma clearance. We also found that ongoing inflammation and body fat increased stimulates leptin produc-
t io n.
【Keywords】 KidneyFailure, Chronic;Leptin;Fats;Inflammation
[ 中图分类号] R692. 5 [文献标识码] A [文章编号] 1673 - 4416(2006)01-0004-04
瘦素(Leptin)是由瘦素基因(Ob gene)编码的 肽类激素 。 多种实验证明 , 瘦素与啮齿类动物及人 类的食欲和能量代谢有关 。 高浓度的瘦素可使食欲 下降和能量消耗增加 。尿毒症患者广泛存在食欲下 降和营养不良 , 而且肾脏替代治疗也不能完全改善 上述状况 ;有研究认为这与高瘦素血症有关 。 虽然 一些资料表明这与 GFR下降、炎症、高胰岛素血症 有关[ 1] , 但并没有了解尿毒症病人血清瘦素水平增 加的真正原因。
本研究首先较广泛的对处于不同阶段的慢性肾
* 基金项目:珠海市科技局资助项目(编号:PC200310063) ** 作者单位:519000广东,广州中山大学附属第五医院肾内科
功能衰竭(CRF)患者的血清瘦素水平进行检测;之 后观察人体指数、C反应蛋白(CRP)及同型半光胺 酸 (tH cy)与高瘦素血症的相关性 。旨在通过对慢性 肾衰患者血中瘦素水平及瘦素基因表达的变化进行 研究 , 同时寻找引起这些变化的原因 。
1 对 象 与 方 法 1. 1 临床资料
150例病人 ,男性 89例 ,女性 61例 ,均有不同程 度肾损伤。男性病人的平均年龄是42 ±1岁(25~
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64岁),女性平均年龄45±2岁(20~73),其中原发 性肾小球肾炎 112例 ,慢性肾盂肾炎 7例, 多囊肾 9 例 ,糖尿病肾病 17例, 系统性红斑狼疮 5例 。
根据肌酐清除率不同将病人分为 3组:正常 GFR组(GFR >80ml/min),中度肾功能损伤组
(GFR20~ 80ml/min),重度肾功能损伤组(GFR <
20m l /m in)。所有病人观察期间均未使用类固醇及 男性激素。
GFR <10m l /m in的患者均采用血液净化治疗, 血液透析患者每周透析 2 ~ 3次 ,每次 4h, 碳酸盐透 析 液 , 血 流 量 2 0 0 ~ 2 5 0 m l /m i n , 透 析 液 流 量 5 0 0 m l / m in。腹膜透析患者于 12个月内进行连续性非卧床 性腹膜透析(CAPD)治疗,每天透析 4次,腹透液交 换总量为 8000m l /day。建议病人每日进食蛋白量为
1.0g /kg体重, 蛋白摄入量由尿素动力学来控制,不 控制日常能量摄入 。
30例健康自愿者作为健康对照组 (年龄 44 ±1 岁,平均 23 ~ 71岁),人体指数(BM I)与病人相匹 配。
1. 2 检测方法 人体测量 于取血当日测身高、体重,计算 BM I
(BM I =体重 ÷身高 2 ), 所有测量均由一人完成 。 内生肌酐清除率检测 在控制条件下 , 留 24h 尿,并于次日清晨空腹状态下采静脉血 2ml,在本院
生化检验室检测内生肌酐清除率检测 。 血浆瘦素水平检测 于清晨空腹状态下采静
脉血 4m l, 取血后立即分离血浆 , 置于 - 70°C冰箱中 保存 , 待标本集齐后一次检测 , 检测血清瘦素浓度应 用放射免疫分析法,试剂盒购于美国 DSL公司。
C -反应蛋白与同型半光氨酸检测 所有受试 者均于晨起空腹采静脉血 , 血透患者透析前采血 , 于 30min内分离血浆和血清,置于 -70°C待检。 ELISA 方法检测血清C -反应蛋白(CRP)(试剂盒购于美 国 Biochech公司)。荧光偏振免疫分析法检测血浆 总同型半光氨酸(tHcy)(试剂盒及荧光偏振免疫分
析仪均为美国 ABBOTT公司产品)。 1. 3 统计学分析
的不同组间资料采用Mann-WhitneyU检验或非配 对的 t检验。配对及组内比较采用配对的 t检验。 数据的相关性采用相关性检验。p <0.05表示有显 著性差异。
2 结 果
2. 1 肾脏病人瘦素与 GFR及 BM I的变化及相关性
分析
有不同程度的肾功能损伤的 150例病人 , 平均 B M I 2 4 . 4 ±1 . 0 k g /m 2 、 平 均 G F R 为 3 9 ± 2 m l / m i n ( 2 ~ 122m l /m in)。肾功能损伤患者的血清平均瘦素水
平 为 2 0 . 8 ±1 . 9 n g /m l, 明 显 高 于 健 康 对 照 组 ( 9 . 0 ± 1.0ng /ml)(p <0.0001)。肾脏病人的血清瘦素水 平与GFR(r=-0.26;p <0.0001)呈负相关,与 BMI(r=0.47;p <0.0001)之间呈正相关,然而在
G FR与 BM I之间未发现明显相关性 。 89例男性肾脏病人,平均GFR 36±3ml/min(2
~ 1 2 2m l /m in ), 男 性 病 人 的 瘦 素 水 平 (1 3 . 5 ±1. 2 n g / m l)明显高于 17例 BM I相匹配的健康男性(4.7 ±
0.4ng /ml)p <0.001。在男病人中血清瘦素水平与 GFR(r=-0.17, p <0.05)及BMI(r=0.56, p <
0 . 0 0 0 1 )有 明 显 相 关 性 , 而 G F R 与 BM I 之 间 无 相 关 性。
61例女性肾脏病人中,平均GFR 44±4ml/min ( 4 ~ 1 1 8 m l /m i n ) ;平 均 血 清 瘦 素 浓 度 为 3 1 . 6 ± 4.0ng /m l,该数值明显高于 BM I相匹配的 13例健康
女性(12.6±1.4ng/ml;p <0.01)。在女性病人中, 血清瘦素浓度与GFR(r=-0.44, p <0.0001)及 BMI(r=0.56, p <0.0001)之间有明显相关性,而在
GFR与 BM I之间无相关性。 将所有被观察的肾脏病人分成 3组:正常 GFR
组(GFR>80ml/min),中度肾功能损伤组(GFR 20 ~ 8 0 m l /m i n ) , 重 度 肾 功 能 损 伤 组 ( G F R < 2 0 m l /
m in)。有肾功能损伤的 2组病人血清瘦素水平明显 升高(见表 1)。肾功能正常组的瘦素水平与健康对 照组无明显差异,男女病人 GFR与瘦素的相关性见 图 1。150例不同程度肾功能损伤的病人血清瘦素 水平与BMI及GFR的相关性分析见图2。
所有数据采用均数 x–±s标准差表示。非配对
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表 1 不 同 程 度 肾 功 能 衰 竭 患 者 G F R 、 B M I 及 瘦 素 浓 度 比 较 ( x– ± s ) GFR Serum leptin BM I
m l / m i n , 重 度 肾 功 能 损 伤 G F R < 2 0 m l / m i n 3 讨 论
瘦素是 Zhang等在 1994年发现并命名的,是由 ob基因控制产生 ,它是一种缩氨酸激素, 由 167个氨 基酸组成,分子量为 16KDa,主要存在于啮齿动物及 人体内,瘦素分泌量取决于下丘脑的长受体(Ob - Rb)和食物的摄入规律。瘦素对外周组织的代谢发 挥了重要作用 , 另外还调整胰岛素的分泌 、影响血管 紧张素的作用 、调节免疫系统 。 通过给瘦素基因缺 失的肥胖大鼠使用重组瘦素来控制肥胖 , 发现这些 大鼠进食减少,能量释放增加[ 2] 。由于进食减少引 起的营养不良是慢性肾功能衰竭病人常见的临床问 题 ,同时也是导致发病率和死亡率增加的重要因 素[2]。目前有部分研究发现[3],ESRD患者无论是 否进行透析其血清瘦素水平都进行性增加 , 而且这
些病人的脂肪并没有增加 。瘦素可以通过神经肽 Y 或肾上腺皮质系统发挥抑制食欲的作用[ 4] 。推测 CRF 病人食欲减退和营养不良与血清瘦素水平升高 有关 。 有研究发现瘦素受体不仅存在于中枢而且部 分外周器官也存在瘦素受体[ 2] 。这些研究提示瘦素 的功能不但与进食和代谢有关 , 还延伸到其他器官 的生理功能 。肾脏中有较高的瘦素短受体表达 (ob - Ra),和少量的长受体表达(ob - Rb),瘦素可刺激 肾小球上皮细胞 、系膜细胞的增殖 , 给正常大鼠连续 注射 3周的瘦素可引起肾小球硬化和蛋白尿[ 2] 。肾 脏是清除瘦素的重要器官 , 因此推测肾小球滤过率 下降是瘦素水平升高的原因 。但并不是所有的 ESRD患者血清瘦素水平都增加[ 1, 7] ,因此尿毒症病 人血清瘦素水平增加的真正原因仍是目前研究的热
点问题。
本研究发现 CRF 患者尤其是重度肾功能衰竭
(G F R <2 0 m l /m i n )的 病 人 , 血 清 瘦 素 水 平 明 显 增 加 。 血中的内生瘦素可被肾小球快速滤过并由肾小管代 谢降解 [ 6] 。有研究认为循环中存在有生物活性游离 瘦素及结合形式的瘦素, CRF病人瘦素与蛋白结合 形式增加抑或是游离形式增加目前仍有争议[ 5, 6] 。 肾脏是瘦素的主要排泄器官,血浆中 81%的瘦素由 肾脏排除, Sharma等[ 6]检测了正常肾功能及肾功能 受损患者的肾动脉及肾静脉的瘦素浓度 , 发现血液
健康对照组 正常肾功能组 中度肾功能损伤组 重度肾功能损伤组
30 44±1 100±5 9.0±1.0 24.2±1. 7 13 41±2 98±2 10.0±3.0* 25.2±0. 8
N 年龄
m l /m i n n g / m l k g /m 2
56 50±2 81 52±1
51±2 16.9±1.5** 25.0±0. 5 10±1 27.7±3.6** 24.7±0. 5
注:*与健康组比较 p >0.05 ,
2. 2 肾脏病人瘦素与 CRP及 tHcy的变化及相关
性分析
肾功能损伤不同阶段的 CRP、 tH cy变化见表 2。 相关性分析发现血清瘦素与CRP(r=0.60, p <
0.05)、tHcy(r=0.57, p <0.05)之间呈正相关。 表 2 不同程度肾功能衰竭患者 tHcy、CRP的变化
**与健康组比较 p <0.01
t H c y ( μm o l / L ) 16. 08 ±9. 87
24. 38±8. 93* 28. 78±6. 37* 12. 569 <0. 01
图1 男性患者血清瘦素水平与GFR的相关性(r=-0.17, p< 0.05, n =89) 女性患者血清瘦素水平与 GFR的相关性 (r
= - 0. 4 4 , p <0. 0 5 n =6 1)
图 2 血清瘦素水平与不同 BM I水平(p <0.00001)及不同 GFR水 平(p <0.0002)之间有显著相关性。而BMI与GFR之间无相 关 性 注 :低 体 重 B M I < 2 0 k g / m 2 , 正 常 体 重 B M I 2 0 ~ 2 5 k g / m2, 体重较高 BM I25~ 30 kg /m2, 体重过高 BM I>30 kg /m2。 正常肾功能 GFR >80ml/min, 中度肾功能损伤 GFR20 ~ 80
正常肾功能组 中度肾功能损伤组 重度肾功能损伤组 F值
N
13 56 81
年 龄
41±2 50±2 52±1 13. 435 <0. 01
C R P ( m g / L ) 3. 09±1. 56
4. 78±1. 09* 7. 68±1. 35*
p值
注 :* 与 正 常 肾 功 能 组 比 较 , p < 0 . 0 1
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流经正常肾脏时瘦素浓度有一定程度下降 , 净排泄 率为 12%,而重度肾功能受损者净排泄率为 0,这再 一次肯定了肾脏对瘦素的排泄作用 。因此我们仍认 为肾功能衰竭是瘦素水平增高的原因之一 。同时高 瘦素血症还可能导致肾功能的进一步损伤 。
BM I可以大概反映机体内脂肪含量 , 本研究发 现 BM I较高的患者血清痩素水平也较高 , 二者呈正 相关。另外还发现,肾功能损伤程度越重同时 BM I 越高的病人血清瘦素水平越高 , 这说明血清瘦素受 肾功能和体脂的双重影响 。
从本研究发现 tHcy、CRP在中、重度肾功能衰竭 患者中显著升高。有研究认为, CRF患者脂质过氧 化增强 , 抗氧化能力降低 , 氧化应激程度随肾功能恶 化而加重, tHcy、CRP升高是脂过氧化增强的主要原 因之一,提示 CRF时高 tHcy、CRP血症参与了氧化 应激反应,而氧化应激可能参与了 CRF患者全身微 炎症状态的形成[ 10] 。本研究还发现血中 tHcy、CRP 与瘦素水平呈正相关 , 这说明全身微炎症状态可能 是造成 CRF 病人高痩素血症的另一原因 。 有研究 发 现 细 胞 因 子 T N F - α、 I L - 1 可 使 动 物 的 痩 素 增 高 同时产生厌食[ 11] 。体内和体外研究表明 TNF - α 可调控痩素的分泌[12] ,Mantzoros的研究表明TNF-
α与痩素有独立的相关性[ 13] ,动物试验发现,处于 炎症状态下的动物 TNF - α增高并与食欲下降有 关 。 CRF病人在炎症状态下细胞因子水平增高[ 11] , 从而刺激 CRF 患者痩素分泌升高 。 这提示高瘦素 血症受到炎症状态的影响 。
总之 , 中 、重度肾功能衰竭的病人血清痩素水平 升高 ;本研究显示 , 高瘦素血症的原因主要是肾脏清 除功能下降所致,其次是人体脂肪增加及全身微炎 症状态刺激瘦素产生增加 。 高瘦素血症是导致慢性 肾衰病人营养不良的重要因素之一 , 同时高瘦素血 症还可能导致肾功能的进一步损伤 。
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