▎药明康德内容团队编辑
今日，顶尖学术期刊《自然》在线连发三篇论文，介绍了一种科学家们苦苦追寻许久的关键蛋白。它对于细胞分裂有着重要的调节作用，一旦发生突变，就可能诱导癌症的发生。
▲左：健康细胞的分裂；右：缺乏关键蛋白后，癌症细胞的分裂。其中染色体（绿色）没能平均分配到两个子细胞中（图片来源：参考资料[5]，Credits Maiani, Miletti, Nature 04-2021）
我们知道，癌症往往起源于细胞不受控的野蛮生长。事实上，负责调控细胞分裂的蛋白，也是人类癌症中最常失控的对象。在健康的人类细胞中，周期蛋白D（cyclin D）在接受到来自细胞内和细胞外的各种信号后，会启动DNA复制，激活CDK4和CDK6两种激酶，促进细胞分裂。而在很多癌症里，不受控的细胞增殖，往往与周期蛋白D – CDK4/6通路的过度活跃高度相关。然而细胞如何调控周期蛋白D，其机理却一直没有得到完全阐明。今日发表的三篇《自然》论文里，由美国、意大利、丹麦科学家领导的多支团队从不同角度切入，找到了一个叫做AMBRA1的关键调控蛋白，并介绍了其调控周期蛋白D的机制，以及对癌症治疗的潜在意义。
过去，科学家们早已发现AMBRA1与细胞增殖有关。在这些研究里，利用多种方法，研究人员们确认它正是周期蛋白D的泛素连接酶，能给这些蛋白打上标签，送去细胞内的“蛋白回收中心”进行降解，以此调控周期蛋白D的水平。如果缺乏AMBRA1，就会造成极为严重的发育缺陷。在一项研究中，科学家们发现缺乏AMBRA1的小鼠，大脑和脊柱的发育过程中，组织会不受控的疯狂生长，产生致命的后果。相应的，如果在母鼠怀孕期间使用CDK4/6抑制剂进行治疗，抑制下游通路，就能减少这些神经系统的异常。而在人类中，AMBRA1的水平也和癌症息息相关。研究人员们分析了人类的癌症数据库，发现AMBRA1的表达量越低，罹患弥漫大B细胞淋巴瘤的患者，生存率也就越低。而当把这些癌细胞移植到小鼠模型上后，缺乏AMBRA1基因的肿瘤，其生长速度是普通肿瘤的3倍！另一项研究则发现，缺乏AMBRA1还会在小鼠模型中促进肺癌的生长，且在人类患者中，AMBRA1水平越低，肺癌患者的生存率就越低。综合来看，这些结果表明，AMBRA1不仅是调控细胞分裂的关键，而且还具有抑癌功能。研究人员们还进一步探讨了缺乏AMBRA1在癌症治疗上带来的难题与潜在解决方案。一篇论文指出，很多癌症患者对CDK4/6抑制剂不敏感，达不到治疗效果。这是因为缺少AMBRA1后，周期蛋白D无法被及时降解，水平居高不下。它们不仅会和CDK4/6结合，还会结合其它具有类似功能的激酶，如CDK2。这正是这些抗癌药物失效的原因。另外一篇论文则发现，对于缺乏AMBRA1的肿瘤，CHK1激酶可能会成为一个新的治疗靶点。
总结来说，这三篇自然论文揭示了AMBRA1在调控细胞分裂过程中的重要作用，表明它是降解周期蛋白D的泛素连接酶。对于其功能的研究不但能促进我们对胚胎发育的认知，也能让我们更好地了解肿瘤发生。在实际应用上，AMBRA1的水平能用来预测CDK4/6抑制剂的疗效。针对它及其它相关蛋白，未来有望产生全新的抗癌疗法。“我们的工作发现了人类细胞的一个基本特点，为癌症生物学提供了洞见，打开了通往未来治疗方法的新大门。”通讯作者之一Michele Pagano教授总结道。
参考资料：
[1] Simoneschi, D., Rona, G., Zhou, N. et al. CRL4AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03445-y
[2] Maiani, E., Milletti, G., Nazio, F. et al. AMBRA1 regulates cyclin D to guard S-phase entry and genomic integrity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03422-5
[3] Chaikovsky, A.C., Li, C., Jeng, E.E. et al. The AMBRA1 E3 ligase adaptor regulates the stability of cyclin D. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03474-7
[4] Protein found to control drivers of normal growth and cancer, Retrieved April 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/nlh-pft041421.php
[5] Vatican Hospital makes important breakthrough in cancer research, Retrieved April 14, 2021, from https://www.vaticannews.va/en/vatican-city/news/2021-04/bambin-gesu-pediatric-hospital-cancer-research-development.html
