靶向治疗联合JAK抑制剂对骨髓纤维化患者表现出早期希望

骨髓纤维化患者有复杂的病理和多种途径,为使用多种靶向药物进行治疗创造了机会,但也会导致对单药疗法产生更大的耐药性。
在德克萨斯虚拟MPN研讨会期间,德克萨斯大学,安德森癌症中心白血病系助理教授Lucia Masarova医学博士介绍了探索与ruxolitinib (Jakafi,鲁索替尼)联合应用以及针对骨髓纤维化患者的新型靶向疗法的数据,这些方法可能会改善预后并帮助克服抵制机制。
这些新药包括navitoclax,一种BCL-xL/BCL-2抑制剂;CPI-0610,一种BET溴区抑制剂;azacitadine,一种DNA甲基转移酶抑制剂;以及PI3K抑制剂parsaclisib (INCB0504465)。
CPI-0610

这种药物有潜力成为同类最好的BET抑制剂。它是一种有效的选择性BET抑制剂,在这种环境下具有改变疾病的潜力,因为它改变了转录起始点和基因增强子的基因表达。通过抑制BET蛋白,通过NF-KB途径下调促炎细胞因子,抑制巨核细胞分化,抑制TGF-β靶基因。Masarova说,当使用这种药物时,有希望在避免治疗耐药性的同时改善患者的预后。
CPI-0610目前正在骨髓纤维化患者中进行名为MANIFEST (NCT02158858)的2期临床试验,Masarova谈到了该试验的两个方面:CPI-0610和ruxolitinib(鲁索替尼)联合应用对单独使用ruxolitinib(鲁索替尼)效果不佳的患者,以及接受该组合作为一线治疗的患者。
Masarova在报告中说:“总的来说,联合治疗在这两组患者中耐药性良好。”
Azacitidine
Azacitadine也与ruxolitinib(鲁索替尼)一起进行了2期研究(NCT01787487)。截至2019年11月,中位治疗47个周期,中位随访期为35个月。鲁索替尼的中位持续时间为28个月。
根据2013年国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗标准,总缓解率为75%。在第24周时,74%的患者在任何时候可触及的脾脏缩小超过50%;63%的患者可触及的脾脏缩小超过50%。Azacitadine治疗3个月后,有26%的患者有反应,但中位反应时间尚未达到。
在骨髓形态方面,研究中的任何时候都有超过50%的改善。在28个月里,只有1名患者例外,所有患者的病情都得到了改善。
Navitoclax
另一项在EHA进行的2期试验中,navitoclax与ruxolitinib(鲁索替尼)联合应用于复发/难治性骨髓纤维化患者。该药物通过与BCL-xL、BCL-2和BCL-W结合而导致细胞凋亡。研究人员认为它有阻止纤维化生长的潜力。
Masarova解释说:“通过BCL-xL和BCL-2抑制剂与鲁索替尼一起使用,我们可能会提高疗效并克服鲁索替尼的耐药性。”
截至2020年2月,36名入组患者中有34名可评估。鲁索替尼的中位持续时间约为15.5个月。70.6%的患者能够接受navitoclax的最大剂量,鲁索替尼和navitoclax的中位剂量分别为20mg /日和176mg /日。82.4%的患者需要减少navitoclax的剂量;这主要是由于58.8%的患者血小板减少所致。
第24周时,26.5%的患者实现了35%的SVR(连续血管反应),中位值总体下降26.6%。30%的患者TSS(中毒性休克综合征)改善50%,24周时中位值从13.7%变化到6.2%。
Parsaclisib
parsaclisib是一种新型的强效、高选择性PI3K-δ抑制剂,其2期研究对血小板计数为50或50以上的复发/难治性骨髓纤维化患者进行了研究。这些患者接受ruxolitinib(鲁索替尼)治疗6个月或更长时间,并在如组前接受稳定剂量治疗8周或更长时间后,对其反应不佳。患者可见的脾脏体积10厘米以上或5-10厘米 ,伴有骨髓增生性肿瘤症状。主要终点为12周时的SVR(连续血管反应)。
根据EHA2020年的报告,参与研究的53名患者,中位鲁索替尼使用时间为28周。入组前鲁索替尼的持续时间中位数为18个月。有47例患者在12周时可评估SVR(连续血管反应)和TSS(中毒性休克综合征)。
到第12周时,24%的患者(接受全天给药)SVR为25%,而每日/每周给药的患者SVR为3%。将近40%的每日给药的患者12周后TSS减少,而14%的每天/每周给药的患者在12周后TSS减少。
总之,这些靶向药物和ruxolitinib(鲁索替尼)的结合是目前一个非常激动人心的话题。它们可能提高单药的疗效,减少或克服单药鲁索替尼的耐药性。
参考:
https://www.targetedonc.com/view/targeted-therapy-combinations-with-jak-inhibition-show-early-promise-for-myelofibrosis
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