国内外泌体领域进展总结（2020年12月） / 开普饭

2020年的最后一期月总结，12月份国内新出的外泌体和细胞外囊泡领域论文不完全统计有215篇。大于10分的12篇。本期主要内容包括：严重药物反应通过血浆外泌体miR-375-3p破坏皮肤、红细胞胞外囊泡载药、糖基化修饰抑制乳腺肿瘤细胞外囊泡的生物学功能、高转移性鼻咽癌细胞的富含EGFR的细胞外囊泡促进肿瘤转移、MSC细胞外囊泡减轻线粒体损伤和炎症、外泌体circRNA介导肝癌索拉非尼耐药的新机制、外泌体包被纳米复合物清除帕金森氏病中的α-突触核蛋白、外泌体增强肿瘤免疫治疗、以及多篇外泌体的高灵敏检测方法的开发等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。

1.皮肤科付萌、王刚、乔洪江等：严重药物反应通过血浆外泌体miR-375-3p破坏皮肤

Zhang, C., et al. (2020). "Plasma exosomal miR-375-3p regulates mitochondria-dependent keratinocyte apoptosis by targeting XIAP in severe drug-induced skin reactions."

Sci Transl Med12(574). IF=16.304

前期报道：Science子刊：严重药物反应通过血浆外泌体miR-375-3p破坏皮肤

2.浙江大学蔡志坚组：载药红细胞来源的胞外囊泡在治疗肝脏相关疾病中具有巨大的应用前景

Zhang, G., et al. (2020)."Extracellular vesicles: Natural liver-accumulating drug delivery vehicles for the treatment of liver diseases."

J Extracell Vesicles 10(2): e12030. IF=14.976

前期报道：浙江大学蔡志坚课题组在JEV发文揭示载药红细胞来源的胞外囊泡在治疗肝脏相关疾病中具有巨大的应用前景

3.西北大学关锋团队：糖基化修饰抑制乳腺肿瘤细胞外囊泡的生物学功能

Tan, Z., et al. (2020). "Bisecting GlcNAc modification diminishes the pro-metastatic functions of small extracellular vesicles from breast cancer cells."

J Extracell Vesicles10(1): e12005. IF=14.976

前期报道：西北大学关锋团队揭示糖基化修饰抑制乳腺肿瘤细胞外囊泡的生物学功能

4.中山大学张擎：高转移性鼻咽癌细胞的富含EGFR的细胞外囊泡通过PI3K/AKT途径抑制ROS，促进肿瘤转移

Li, F., et al. (2020). "EGFR-rich extracellular vesicles derived from highly metastatic nasopharyngeal carcinoma cells accelerate tumour metastasis through PI3K/AKT pathway-suppressed ROS."

J Extracell Vesicles 10(1): e12003. IF=14.976

鼻咽癌（NPC）是最常见的具有高转移潜力的癌症，发生在鼻咽上皮细胞中。远处转移是NPC患者治疗失败和死亡的主要原因。然而，引起NPC中肿瘤细胞扩散和肿瘤转移的潜在机制尚不清楚。该研究证明了表皮生长因子受体（EGFR）在具有远处转移的NPC患者的肿瘤组织中高表达，并且与活性氧（ROS）的减少有关。还揭示了细胞外囊泡（EVs）从高度转移的NPC细胞转移到转移不良的NPC细胞，介导细胞间的通信并增强了转移不良的NPC细胞的转移潜力。进一步的实验表明，来自高转移性NPC细胞的EV诱导了低转移性NPC细胞中EGFR的上调和ROS的下调。机制上，富含EGFR的EVs介导的EGFR过表达通过PI3K/AKT途径下调了细胞内ROS水平，从而促进了低转移性NPC细胞的转移潜能。用高度转移性NPC细胞分泌的EV进行处理与异种移植小鼠中NPC的快速发展和较短的生存期显著相关。这些发现不仅增进了我们对EV介导的NPC转移机制的理解，而且对伴有异常EGFR富集EV的NPC患者的检测和治疗具有重要意义。

5.四川大学：MSC细胞外囊泡通过稳定线粒体DNA减轻线粒体损伤和炎症

Zhao, M., et al. (2020). "Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Attenuate Mitochondrial Damage and Inflammation by Stabilizing Mitochondrial DNA."

ACS Nano. IF=14.588

线粒体功能障碍是许多组织损伤和干细胞衰老的关键特征。尽管众所周知，间充质干细胞（MSC）衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）的组织再生作用，但它们在调节靶细胞中线粒体功能方面的特定作用仍不清楚。该研究发现，MSC-EVs减轻了急性肾损伤（AKI）后的mtDNA损伤和炎症，并且这种作用至少部分取决于线粒体转录因子A（TFAM）途径。详细地，来自老年或糖尿病供体的MSC中的氧化应激耗尽了TFAM和mtDNA。在正常对照（NC）MSC-EV中，检测到的TFAM mRNA和mtDNA含量高于TFAM-nockdown（TFAM-KD）和老化的EV。EV介导的TFAM mRNA在受体细胞中的转移不受转录抑制的影响。因此，MSC-EVs的应用恢复了TFAM蛋白和TFAM-mtDNA复合物（核苷酸）的稳定性，从而逆转了受损肾小管细胞中的mtDNA缺失和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷。TFAM的丧失还导致MSC-EV中多种抗炎miRNA和蛋白的下调。在体内，静脉内注射的EV主要积累在肝、肾、脾和肺中。MSC-EV可减轻AKI小鼠的肾脏病变形成、线粒体损伤和炎症反应，而TFAM-KD或老年MSC产生的EV则治疗效果较差。而且，TFAM过表达（TFAM-OE）在一定程度上改善了MSC-EV对线粒体损伤和炎症的挽救作用。这项研究表明，MSC-EVs对于线粒体损伤为特征的疾病具有广阔的发展前景，而TFAM信号对于维持其再生能力至关重要。

6.浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军、梁霄团队：外泌体circRNA介导肝癌索拉非尼耐药的新机制

Xu, J., et al. (2020). "CircRNA-SORE mediates sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1."

Signal Transduct Target Ther 5(1): 298. IF=13.493

前期报道：浙大邵逸夫医院：外泌体circRNA介导肝癌索拉非尼耐药的新机制

7.中国科学院过程工程研究所张欣：靶向外泌体包被基因-化学纳米复合物作为“纳米清道夫”，用于清除帕金森氏病中的α-突触核蛋白和免疫激活

Liu, L., et al. (2020). "Targeted exosome coating gene-chem nanocomplex as "nanoscavenger" for clearing α-synuclein and immune activation of Parkinson's disease."

Sci Adv 6(50). IF=13.116

在神经退行性疾病的治疗中，最关键的问题是大脑神经元的保护，这可以通过清除病理物质和调节免疫环境来克服。在以上治疗策略中，传统的不良药物输送问题是不可避免的。该研究展示了一种名为狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽修饰的外泌体（EXO）姜黄素/苯基硼酸-聚（2-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯）纳米颗粒/靶向SNCA（REXO-C/ANP/S）。它是一种纳米清除剂，可清除α-突触核蛋白聚集物并减少其对帕金森氏病神经元的细胞毒性。REXO-C/ANP/S治疗后，帕金森氏病小鼠的运动行为得到了显著改善。REXO-C/ANP/S由于其天然的未成熟树突状细胞EXO涂层，也是清除免疫激活的纳米清除剂。该发现表明，REXO-C/ANP/S可以作为神经退行性疾病治疗的平台。

8.厦门大学化学化工学院杨朝勇：通过双适体激活的邻近诱导液滴数字PCR追踪肿瘤来源的外泌体PD-L1

Lin, B., et al. (2020). "TracingTumor-derived Exosomal PD-L1 by Dual-aptamer Activated Proximity-induced Droplet Digital PCR."

Angew Chem Int Ed Engl. IF=12.959

肿瘤来源的外泌体蛋白已成为癌症诊断的有前途的生物标志物，但大量正常细胞衍生的外泌体严重阻碍了定量准确性。该研究开发了双目标特异性适体识别激活外泌体膜上的原位连接系统结合液滴数字PCR（ddPCR）（TRACER）的精确定量分析肿瘤源性外泌体PD-L1（Exo-PD-L1 ）。利用适体的高结合亲和力，双重适体识别的出色选择性和ddPCR的高灵敏度，该方法以免洗的方式追踪肿瘤来源的Exo-PD-L1具有显著的灵敏度和选择性。由于具有极高的灵敏度，TRACER检测到的肿瘤来源的Exo-PD-L1可以有效地区分癌症患者与健康供体，并且首次被鉴定为比总Exo-PD-L1更可靠的肿瘤诊断标记。总体而言，TRACER策略在分析外泌体的不同亚型，将外泌体转化为可靠的临床指标以及探索外泌体的生物学功能方面具有空前的能力和巨大的潜力。

9.中国科学院北京基因组研究所米双利：外泌体诱导的活化成纤维细胞分泌组用于非小细胞肺癌中生物标记物的发现

Zhang, J., et al. (2020)."Secretome of Activated Fibroblasts Induced by Exosomes for the Discovery of Biomarkers in Non-Small Cell Lung Cancer."

Small: e2004750.

参与肿瘤细胞与成纤维细胞之间串扰的分子在肿瘤进展中起着至关重要的作用。细胞外基质蛋白在被肿瘤来源的外泌体影响后其丰度发生了变化，作为诊断或预后的生物标志物具有广阔的前景。在这项研究中，定量蛋白质组学被用来确定正常成纤维细胞和外泌体激活的成纤维细胞分泌的蛋白质的丰度，这首先鉴定出受肺癌细胞衍生的外泌体影响的差异分泌的蛋白质。基于差异分泌的蛋白质和包含1897个患有非小细胞肺癌或其他肺部疾病的患者样品的多个独立数据集，可以确定诊断标记，该标记可以有效地区分肿瘤组织与正常组织以及与肿瘤相关的基质和五基因预后标志物具有独立的预后影响，以鉴定在手术切除后可能需要进一步辅助治疗的患者。此外，分泌组为临床治疗提供了新的潜在靶标。

10.复旦大学药学院蒋晨：外泌体用于增强免疫治疗并重编程肿瘤微环境实现胰腺癌治疗

Zhou, W., et al. (2020). "Pancreaticcancer-targeting exosomes for enhancing immunotherapy and reprogramming tumor microenvironment."

Biomaterials 268: 120546. IF=10.317

前期报道：复旦大学药学院：外泌体用于增强免疫治疗并重编程肿瘤微环境实现胰腺癌治疗

11.青岛大学化学化工学院毕赛：基于双酶级联生物催化的多功能电化学生物传感器，受DNA结构空间调节

Yan, Y., et al. (2021). "Versatile electrochemical biosensor based on bi-enzyme cascade biocatalysis spatially regulated by DNA architecture."

Biosens Bioelectron 174: 112827. IF=10.257

在微环境中调节生物催化级联用于高性能和扩展应用仍然具有挑战性。该研究开发了一种基于滚圆扩增（RCA）的one-pot法，以制备微米级的DNA花（DFs），该花实现了葡萄糖氧化酶（GOx）、辣根过氧化物酶（HRP）双酶分子的共包封和空间调节。在该系统中，GOx和HRP在RCA期间同时整合到DF中，同时镁在DF上的酶残基和磷酸盐骨架之间桥连。GOx / HRP的级联受到DFs腔内高度有序和氢键结合水环境的形成的调节，与均相溶液相比，其级联催化效率得到了提高。此外，高密度的DNA支架可确保高效率地封装GOx / HRP。因此，使用所制备的GOx / HRP DFs作为生物传感界面，制备了具有放大信号响应的葡萄糖电化学生物传感器，实现了葡萄糖的灵敏检测。此外，通过将适体的互补序列设计到RCA的可编程环形模板中，双酶共包被的DF可广泛应用于“信号开启”和“信号关闭”中的癌性外泌体和凝血酶的灵敏和选择性检测。并进一步成功地用于复杂生物样品的分析。总体而言，用DF包裹多酶提出了一种有前途的策略，以调节生物催化级联反应的微环境，在生物技术、生物分析和疾病诊断方面具有巨大潜力。

12.青岛农业大学李峰、盖盼盼等：基于双金属-有机骨架纳米载体的外泌体的高灵敏度和稳定的自供电生物传感

Gu, C., et al. (2020). "Highlysensitive and stable self-powered biosensing for exosomes based on dualmetal-organic frameworks nanocarriers."

Biosens Bioelectron: 112907. IF=10.257

基于生物燃料电池（BFC）的自供电生物传感器受生物酶稳定性有限的困扰。同时，自供电生物传感器的性能较差会影响生物传感的灵敏度，因此，提高其稳定性和灵敏度具有重大意义和挑战性。该工作中，利用双金属有机框架（MOF）作为生物酶和电活性探针的载体分别构建了基于BFC的自供电生物传感器，同时增强了稳定性和灵敏度。将阳极酶葡萄糖脱氢酶（GDH）包裹在沸石咪唑酯骨架8（ZIF-8）中，形成GDH @ ZIF-8复合材料，从而增强了GDH的催化活性和稳定性。同时，另一种载有电活性分子（K（3）[Fe（CN）（6）]）的锆金属有机骨架（UiO-66-NH（2））用作纳米富集载体，并提高了阴极的能力接收来自阳极的电子，从而进一步提高了生物传感器的灵敏度。在此，借助双重MOF实现了基于信号的BFC的外泌体自供电生物传感，模型分析物具有出色的稳定性和灵敏度，检测限低至300个粒子mL（-1））（基于3s/k），优于先前在文献中报道的值。此外，开发的协议能够检测复杂生物样品中源自癌细胞的外泌体。总体而言，在这项工作中，通过利用两种类型的MOF既提高了稳定性又提高了灵敏度，这为扩展基于BFC的自供电生物传感器的应用奠定了基础。

13.台湾癌症研究所Alan Yueh-Luen Lee：线粒体Lon诱导的mtDNA泄漏通过STING-IFN信号传导和细胞外囊泡促成PD-L1介导的免疫逃逸

Cheng, A. N., et al. (2020)."Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1-mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles."

J Immunother Cancer 8(2). IF=9.913

背景：线粒体Lon是一种分子伴侣和DNA结合蛋白，在蛋白质质量控制和应激反应途径中起作用。Lon的水平调节线粒体DNA（mtDNA）的代谢和线粒体活性氧（ROS）的产生。但是，关于线粒体Lon如何通过肿瘤微环境（TME）中的mtDNA代谢调节ROS依赖性癌症免疫逃逸的详细信息很少。方法：探讨了炎症性TME中线粒体与先天免疫反应之间复杂相互作用的理解。结果：当Lon过表达时，氧化的mtDNA释放到细胞质中，然后通过cGAS-STING-TBK1诱导干扰素（IFN）信号传导，从而上调PD-L1和IDO-1的表达以抑制T细胞活化。出乎意料的是，Lon的上调也诱导了携带mtDNA和PD-L1的细胞囊泡（EV）的分泌。Lon诱导的EV进一步诱导巨噬细胞产生IFN和IL-6，从而减弱TME中的T细胞免疫力。结论：口腔癌患者EV中的mtDNA和PD-L1水平可作为抗PD-L1免疫治疗的潜在诊断生物标志物。该研究为线粒体应激的免疫抑制提供了见识，并提出了抗发炎疗法与癌症免疫疗法之间的治疗协同作用。

14.【综述】长江大学：缺氧诱导因子1在肿瘤免疫逃逸中的作用

You, L., et al. (2020). "The roleof hypoxia-inducible factor 1 in tumor immune evasion."

Med Res Rev.

这篇综述集中在低氧肿瘤微环境中低氧和HIF-1信号传导对肿瘤免疫逃逸的潜在潜在机制的最新发现。已经描述了HIF-1对免疫检查点分子、免疫抑制分子、自噬和外泌体的作用。此外，还讨论了HIF-1在调节肿瘤来源的外泌体中的潜在作用，以及HIF-1和外泌体在肿瘤逃避中的作用。这项研究将有助于我们对HIF-1介导的肿瘤免疫逃逸的了解，从而开发出有效的靶向HIF-1的药物和免疫疗法。

15.天津医科尹海芳教授组：外泌体介导DMD小鼠模型的肌肉功能改善

Leng, L., et al. (2020)."Exosome-mediated improvement in membrane integrity and muscle function indystrophic mice."

Mol Ther. IF=8.86

前期报道：【Molecular Therapy】天津医科尹海芳教授组：外泌体介导DMD小鼠模型的肌肉功能改善

16.浙江大学彭丽华：植物外泌体样纳米囊泡——新兴的治疗方法和药物递送纳米平台

Dad, H. A., et al. (2020). "Plant Exosome-like Nanovesicles: Emerging Therapeutics and Drug Delivery Nanoplatforms."

Mol Ther. IF=8.86

植物外泌体样的纳米囊泡，天然就充满生物活性脂质、蛋白质、RNA和其他药理活性分子，具有天然纳米载体独特的形态和组成特征。此外，它们引人注目的理化特性巩固了它们在生理过程中的调节作用，所有这些都树立了这样的观念，即这些纳米囊泡可能特别适合下一代生物治疗和药物输送纳米平台的开发，以满足当前临床的严格要求挑战。这篇综述系统地论述了植物外泌体样纳米囊泡的各个方面，从其起源和分离到形态成分、生物学功能和货物装载机制的鉴定。通过阐明其免疫调节作用、抗肿瘤作用、再生作用和抗炎作用，涵盖其生物治疗作用。还阐明了将这些纳米囊泡重新设计为高效、无害和非免疫原性的纳米载体，以通过对多种目标器官（如肠和脑）的多种严格生物学障碍进行药物递送。最后，还阐明了围绕植物外泌体样纳米囊泡的最新进展，以及对这些囊泡的透皮、跨膜和靶向机制的新见解。植物外泌体样纳米囊泡为基础的治疗和传递纳米平台的持续发展将促进其临床应用。

17.【综述】安徽医科大学王华：脂肪肝疾病的免疫机制和治疗靶点

Wang, H., et al. (2020)."Immunological mechanisms and therapeutic targets of fatty liver diseases."

Cell Mol Immunol. IF=8.484

酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球范围内的两种主要慢性病。炎性过程在脂肪肝疾病的致病因素中起关键作用，持续的炎症促进酒精性脂肪性肝炎（ASH）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展。尽管ALD和NAFLD均与炎症密切相关，但它们各自的发展机制在一定程度上有所不同。该综述审查了与脂肪肝疾病相关的炎症以及ASH和NASH进展的差异相关的多种免疫学机制和治疗目标的作用。肝脏中多种细胞类型，包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞，其他免疫细胞类型和肝细胞，都与脂肪肝疾病的炎症有关。此外，microRNA（miRNA）、细胞外囊泡（EV）和补体也有助于炎症过程，肝脏与肠、脂肪组织和神经系统之间的组织间串扰也是如此。作者指出炎症在促进肝脏修复和控制细菌感染中也起着重要作用。了解脂肪肝疾病发展过程中破坏的体内稳态的复杂调节过程，或可开发改进的靶向治疗干预策略。

18.南京大学医学院附属南京鼓楼医院徐标、顾蓉、沙杜鹃：滋养层干细胞来源的外泌体通过调节YAP途径改善扩张型心肌病

Ni, J., et al. (2020)."Trophoblast Stem-Cell-Derived Exosomes Improve Doxorubicin-Induced Dilated Cardiomyopathy by Modulating the let-7i/YAP Pathway."

Mol TherNucleic Acids 22: 948-956. IF=7.032

前期报道：南京大学医学院：滋养层干细胞来源的外泌体通过调节YAP途径改善扩张型心肌病

19.香港中文大学夏江等：外泌体递送基因载体用于基因治疗

Duan, L., et al. (2020)."Exosome-mediated delivery of gene vectors for gene therapy."

Nanoscale. IF=6.895

前期报道：【综述】外泌体递送基因载体用于基因治疗

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12月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。至此，2020年12个月的月总结完结。感谢大家关注！希望大家有所收获。下个月见！