胆固醇抵抗—内源性胆固醇才是动脉粥样硬化的根本原因
2008
简单理解，所谓标准强化，也就是达标，18/50，所谓剂量强化，就是大剂量他汀，其实两者之间是有共性的，剂量强化也就是大剂量的他汀预示着标准强化，虽然有6%原则，但是大剂量的他汀也预示了更低的目标值。
如果进一步去理解，就会发现两者之间略有差异：标准强化指的是单纯达标，不管采取何种措施，只要求达标，比如可以加用肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布，或者使用新型的降脂药物PCSK9抑制剂；而剂量强化，在强调降脂的同时，可能更关注他汀的降脂外作用，比如他汀的抗炎、内皮细胞保护等，这两种观点都有相应的试验证据支持，而且都指出：只要降低升高了的胆固醇，患者就能够获益。
然而，临床现实是，的确存在这样一些病人：他们的血脂很高，但是并没有动脉硬化，而有动脉硬化的病人，他们的血脂可能并不高，甚至有些病人的LDL-C本来就在1.8以下，这就给我们提出了一个疑问：LDL-C的值与动脉粥样硬化之间真的有关吗？
想要回答这个问题，那么我们首先要解决的就是LDL-C的值为什么会增高？根据流行病学调查，人类的LDL-C水平随着年龄的增长似乎是逐年增高的，年轻人的LDL-C的平均值为100mg/dl，老年人LDL-C的平均值为120mg/dl，尤其是婴幼儿LDL-C的值可能会很低：于是某些学者据此认为更低的LDL-C目标值是安全的，显然这是一个没脑子想当然的结论。我们用一个简单的公式说明影响血清LDL-C值的因素：血清LDL-C值=肝细胞合成量+肠道吸收量-体细胞消耗量，从这个简单的公式就可以看出，血清LDL-C的值不仅仅取决于肝脏合成与肠道吸收胆固醇的量，同时还取决于体细胞对LDL-C的消耗量，也就是说，无论是肝脏合成减少，还是体细胞消耗增加，血清LDL-C的值都会降低，而且这也是我们临床上治疗高胆固醇血症的基础：他汀就是通过减少肝脏合成、依折麦布就是通过减少肠道吸收来达到降脂的目的，那么如果机体消耗胆固醇的量增加呢？显然也会降低血清LDL-C水平，而婴幼儿正处于生长发育期，当然体内胆固醇的消耗量是很高的，所以婴幼儿的LDL-C值是很低的，但是这并不能说明血清LDL-C水平低是安全的。这也间接说明，血清LDL-C的值并不能反应体内LDL-C的总量，况且除了红细胞与中枢神经系统之外，几乎所有的体细胞都能自身合成胆固醇，血清LDL-C值也不能代表这一部分胆固醇。
我们再举两个血脂升高的例子：一个是动物试验-APOE基因敲除小鼠的LDL-C明显升高，原因是什么呢？生物化学告诉我们，APOE是体细胞或肝细胞受体识别LDL-C的配体，APOE缺乏，肝细胞或体细胞就不能识别、吞噬LDL-C，给予机体的信号就是体内LDL-C缺乏，因此肝脏合成、肠道吸收LDL-C就会大幅度增加，血脂水平当然会升高。
另一个例子就是家族性高胆固醇血症(FH)，其发病机制就是细胞膜表面的LDL-C受体基因突变导致的受体功能缺陷，细胞不能利用LDL-C，机体也认为体内LDL-C缺乏，通过反馈机制，肝脏合成以及肠道吸收胆固醇的能力大大增强，而机体又不能利用，因而血清中的LDL-C大幅度升高，这些升高的胆固醇通过浸润进入到血管内皮下，造成广泛的动脉粥样硬化，甚至是浸入到肌腱、皮下，形成黄色瘤。
再就是目前辉瑞公司开发的新型降脂药PCSK9抑制剂，恰恰是作用于受体层面，降低体内的LDL-C水平，这也证明了受体或配体缺陷是LDL-C升高的原因。
这就给了我们一个提示：随着年龄的增长，人体内的蛋白质会发生变性：LDL-C受体或配体或许会发生改变，造成LDL-C受体或配体功能异常，体内利用LDL-C的能力下降，给予机体一个胆固醇不足的假象，通过负反馈机制，肝脏合成、肠道吸收LDL-C增加，血清中LDL-C值随之升高，所以，LDL-C受体或配体的缺陷可能是人类随着年龄的增长血清LDL-C水平升高的原因。讲到这儿，大家是不是觉得很熟悉？如果对比一下糖尿病患者胰岛素抵抗的变化，就会发现两者之间何其相似。因此，我提出了一个全新的概念：LDL-C抵抗。
那么LDL-C抵抗导致的血清LDL-C的增高，是造成AS的原因吗？如果是，那就应该象家族性高胆固醇血症一样，呈血脂浸润性损伤，血管广泛受累，但AS显然不是这样，动脉粥样硬化的斑块多集中是血管分叉部位，那么就应该有局部因素的影响：然而，如果不是浸润，LDL-C又是怎么进入到这些发生动脉粥样硬化特定部位的内皮下的呢？
如果大家还记得我刚才的推论，就会发现此时的患者要么是LDL-C受体功能缺陷，要么是APOE异常，细胞根本无法利用血清中的LDL-C，那么这时就会出现另外一种情况：内皮细胞本身合成胆固醇增加。如图：
因此，在这种情况下，，内皮细胞无法利用血浆中的LDL-C，而在血管分叉部位受到血液动力学改变，血流剪切力增加导致内皮细胞损伤，内皮细胞修复、增生需要大量胆固醇，但是又不能利用血浆中的胆固醇，因此内皮细胞内的HMG CoA还原酶活性增加，自身合成胆固醇能力增强，而受损的内皮细胞氧化反应异常，导致合成的胆固醇氧化，不能利用的氧化胆固醇被排除以内皮下，引诱单核细胞进入到内皮人，形成巨噬细胞，巨噬细胞膜的清道夫受体识别氧化胆固醇并吞噬，形成了泡沫样细胞。所以，动脉粥样硬化部位胆固醇的来源主要是局部内皮细胞自身产生的胆固醇，也就是内源性的，与血浆中的LDL-C即所谓的外源性胆固醇无关，内皮细胞本身合成的胆固醇才是AS的关键，我们的重点就应该放在抑制内皮细胞本身合成的胆固醇上，也就是要抑制内皮细胞内的的HMG CoA还原酶活性：那么怎么做呢？显然目标值的强化就没有了意义，只有通过大剂量的他汀才能达到目的。
那么怎么证实体内存在着胆固醇抵抗呢？又如何证明内皮细胞自身合成的胆固醇也就是内源性胆固醇才是动脉粥样硬化的主要原因呢？以后有机会我们再讲。但是通过上面的描述，我们可以推出另外一个结果：假定内源性胆固醇是动脉粥样硬化的主要原因，那么作用于细胞膜上的受体(不在细胞内）的PCSK9抑制剂就应该无效：也就是说虽然PCSK9抑制剂可以降低血清LDL-C水平，但是不能作用于细胞内，不能降低细胞自身合成的胆固醇(也可能反馈性的增加细胞内的胆固醇合成），患者应该不会获益，甚至会加重局部动脉粥样硬化的程度，我将拭目以待：假如PCSK9抑制剂的临床试验证实了我的猜测，那么也间接证明了我的胆固醇抵抗理论—内源性胆固醇才是动脉粥样硬化的根本原因。