肠道菌群参与吗啡耐受的发生

吗啡等阿片类受体激动剂是临床上应用最为广泛的强效镇痛药。该类药物能有效缓解患者的疼痛，尤其是大型手术（如截肢、开胸术、器官移植等）所造成的剧烈疼痛和晚期癌症患者的长期重度疼痛。然而长期或不正确的使用该类药物极易导致患者出现成瘾、耐受、痛觉过敏和呼吸抑制等严重的不良反应。这些不良反应的出现反而加重了患者的痛苦，进一步降低患者的生活质量。吗啡镇痛耐受指的是机体在长期应用阿片类受体激动剂后，该类药物的镇痛效应出现显著性下降，需要给予机体更大剂量的药物才能达到或维持与最初相同的镇痛效应。吗啡的镇痛耐受性在很大程度上也限制了它的使用。

越来越多的证据证明肠道菌群参与许多生理和病理过程。吗啡和其他的麻醉剂是临床上广泛使用的中度和重度疼痛镇痛剂，它与肠道菌群也有密切的关系。已经有研究表明这些镇痛剂可以改变肠道菌群构成，促进细菌移位至其他器官。

最近一项发表在《Scientific Reports》杂志上的研究在小鼠中开展探讨了肠道菌群和慢性吗啡使用之间的关系，肠道微生物是慢性吗啡引起的生理反应的一个重要的调节因子，抗生素处理减少肠道菌群数量和改变肠道菌群组成能够阻止吗啡镇痛耐受的发生。

抗生素处理影响慢性吗啡使用诱导的生理反应

研究人员用几种抗生素的混合物（链霉素、新霉素、万古霉素和甲硝唑）给小鼠灌胃，同时饮水中添加青霉素，持续10天，处理肠道菌群。抗生素处理5天后开始注射吗啡。他们发现，抗生素使用减少了小鼠肠道菌群的数量，改变了肠道菌群的构成，而且显著阻止慢性吗啡使用造成的肠道通透性增加，就是说肠道菌群构成改变后抑制了慢性吗啡使用造成的肠漏；抗生素还会降低吗啡诱导的肠粘膜的损伤和结肠炎症因子IL-1β的含量。

抗生素处理阻止吗啡耐受的发生

为了研究抗生素处理清除肠道微生物对吗啡耐受性的影响，研究人员使用甩尾试验进行了测定，即将小鼠的尾巴远端的1/3浸泡在52℃水浴中，记录小鼠甩尾反应潜伏期作为疼痛阈值来评判镇痛效果，也就是说甩尾反应潜伏期越长，镇痛效果越好。在吗啡使用五天后，单独吗啡组的甩尾反应潜伏期缩短，镇痛效果会减弱，即出现吗啡镇痛耐受。即使吗啡的剂量不断增加，到16毫克后其镇痛效果与2毫克也没有明显差别，即吗啡的镇痛效果出现极大程度的耐受。但是抗生素处理改变肠道菌群后，这种镇痛作用的效果不会减弱，而是维持最初的水平，而且吗啡的镇痛作用有明显的剂量依赖作用，2毫克剂量的镇痛作用就能达到70%，16毫克剂量的镇痛作用能达到100%。研究人员又在小鼠出现吗啡耐受时先停止使用吗啡6小时后，无论抗生素使用与否，小鼠在甩尾试验中的甩尾反应潜伏期均回到基础水平，20分钟后再给小鼠注射吗啡，发现单独吗啡组的吗啡耐受性仍然存在，但是抗生素组仍然不会发生吗啡耐受。

抗生素处理阻止吗啡耐受发生与肠道菌群改变有关

那么问题来了，抗生素处理阻止吗啡耐受性的发生是由于肠道菌群的清除/改变，亦或有其它原因呢？研究人员进一步收集了小鼠的全脑样本并对大脑内吗啡的浓度进行了检测，但是无论抗生素处理与否，大脑内吗啡的浓度没有差异，说明抗生素处理并不会影响脑内吗啡的分布。在注射吗啡以前提前使用抗生素处理对于阻止吗啡耐受的发生是必须的，在抗生素开始处理的同时注射吗啡（此时，肠道菌群还没有发生变化）不足以阻止吗啡耐受的发生。

随后，研究人员将几种抗生素进行不同的组合，研究其对吗啡耐受性的影响，发现万古霉素对于阻止吗啡耐受的发生时必须的。万古霉素是肠道不能吸收的，口服的生物利用度几乎为零，可以忽略不计。单独口服万古霉素就能足以阻止吗啡耐受的发生，说明肠道微生物在吗啡耐受的发生中发挥重要作用。

抗生素处理不改变吗啡依赖性

慢性吗啡成瘾的小鼠使用纳洛酮催瘾后，小鼠会出现典型的戒断综合征，表现为频繁跳跃、爪子震颤、摇头、体温降低、腹泻等症状。为了研究抗生素处理清除肠道菌群是否改变吗啡依赖性，研究人员监测了这些症状。研究发现，单独吗啡组的跳跃、爪子震颤和摇头行为明显增加，纳洛酮催瘾30分钟和60分钟直肠温度明显降低，所有老鼠也都表现出腹泻的症状。抗生素处理并不能减少吗啡依赖导致跳跃和摇头行为增加，但是爪子震颤行为有所降低；10只小鼠中有6只仍有明显的腹泻症状，直肠温度在纳洛酮催瘾60分钟后有所降低，但30分钟时没有变化。总的来说，抗生素处理清除肠道菌群后，小鼠的吗啡依赖症状在某些方面略有缓解，但仍不明显，不足以说明肠道细菌的清除能够影响小鼠的吗啡依赖性，还需要进一步的研究。

这些研究表明，肠道菌群会参与到慢性吗啡使用诱导的生理反应中来，而且能阻止吗啡镇痛耐受的发生，对我们临床上使用这类麻醉镇痛剂出现的耐受现象，提供了一个潜在的解决途径。