2020年4+分的纯生信还能做得如此简单？

Development and validation of a prognostic immune-associated gene
signature in clear cell renal cell carcinoma
肾透明细胞癌预后免疫相关基因标志的发现和验证

一、研究背景

肾实质癌是来源于肾小管上皮细胞的腺癌，85%为透明细胞癌（ccRCC），尽管近年来新的诊断工具和治疗药物有了重大进步，但是ccRCC的发病率与死亡率仍然很高且还在上升。研究表明，免疫相关基因（IAGs）在肾透明细胞癌的发生和发展中有重要的作用，然而，新型的生物标志物以及可靠的ccRCC患者的预后预测模型仍然有限。本文作者使用生物信息学的方法以及公共数据库发现了可作为预后标志物的IAGs并对其应用价值进行了验证。

二、分析流程

三、结果解读

1.ccRCC差异表达IAGs的鉴定
与正常组织相比，在ccRCC组织中共鉴定出681个差异表达的IAGs。火山图清楚地展示了这些差异。（图1）

图1.ccRCC和正常组织中所有差异表达的基因和差异表达的IAGs的火山图

2.鉴定与生存有关的IAGs和IAGs生物标志物的构建

  • 作者通过单因素Cox回归分析，鉴定出25个与ccRCC患者OS显著相关的（P<0.001)差异表达IAGs。（图2a）

  • 使用LASSO Cox回归模型得到了7个可作为预后生物标志物的IAGs，包括IFI30（干扰素-γ诱导素蛋白30）、WNT5A（Wnt家族成员5A）、IRF9（干扰素调节因子9）、AGER（高级糖基化终产物特异性受体）、PLAUR（纤溶酶原激活剂，尿激酶受体）、TEK（TEK受体酪氨酸激酶）和BID（BH3相互作用域死亡激动剂）（图2b）

图2a.差异表达的IAGs与ccRCC的OS之间的关系

图2b. 7个IAGs的OS的LASSO Cox回归分析

  • 作者根据图2b中得到的回归系数以及上述7个IAGs的表达值计算风险得分，并根据中位数、Q1值、Q3值将491位患者分为低危人群和高危人群，生存分析表明高危得分与不良的生存结果显著相关。随后作者进一步评估了风险得分的预后价值，绘制ROC曲线，得出曲线下面积（AUC）为0.751，表明该风险得分对生存结果有着很高的预测精度。（图2c）

图2c. 根据风险评分进行生存分析并绘制ROC曲线

3.IAGs是ccRCC的独立预后因素
作者进一步使用单变量和多元Cox回归分析评估IAGs的预后意义和临床病理特征，单变量Cox回归分析表明等级，分期，T，M，N和IAGs风险评分与ccRCC患者的OS相关。随后的多元Cox回归分析显示，IAGs风险评分与ccRCC患者的OS独立相关（P <0.001，图3）
图3. 单变量Cox回归分析（a） 多变量Cox回归分析（b）
4.IAGs与ccRCC的转移状态密切相关
ccRCC患者的治疗策略主要取决于肿瘤分期，尤其是ccRCC的转移状态。因此，作者比较了来自非转移性（M0期）和转移性（M1期）ccRCC患者的IAGs风险评分。研究表明，M1期患者的IAGs风险评分明显高于M0期患者的风险评分（P ＝ 1.65e-08，图4）
图4. Wilcoxon检验的结果
5. ccRCC预后列线图的构建
为了建立一种适用于临床ccRCC患者预后情况的方法，作者结合临床病理特征和风险评分构建了预后列线图。结果表明预后列线图可以很好地预测ccRCC患者1年，2年和3年的OS（图5）
图5. 预后列线图以及对1年、2年和3年ccRCC患者OS的预测情况

小结

本篇文章中，作者基于TCGA的数据，使用egdR和火山图筛选出差异表达的IAGs，作为反映肾透明细胞癌预后情况的标志，随后通过单变量Cox回归和LASSO Cox回归分析IAGs与OS的关系并进一步筛选。以此为基础建立风险评分模型，通过生存分析、对M0、M1期病人进行Wilcoxon检验、构建预后列线图评估了IAGs风险评分模型的预测价值。

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