遗传性耳聋治疗获新突破，其他遗传性疾病也可借鉴
引 言
美国哈佛-麻省理工大学博德研究所的研究团队将基因编辑用于携带耳聋突变基因的小鼠，成功改善了听力。这些小鼠所携带的Tmc1突变也是常见的引起人类遗传性耳聋的基因之一。
▲终有一天，携带致耳聋突变的人将能够通过基因编辑防止耳聋发生
贝多芬是世界音乐史上最伟大的作曲家之一，遗憾的是他在26岁的时候开始出现耳聋现象。与贝多芬一样有共同遭遇的人并不在少数，跟据中国聋儿康复研究中心胡向阳等2016年公布的研究数据，我国吉林、广东、陕西、甘肃四省听力障碍的现患率高达15.84%。
约50%的耳聋都是由于遗传因素导致的，Tmc1就是常见的引起遗传性耳聋的基因之一。值得高兴的是，美国哈佛-麻省理工大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的化学生物学家David Liu带领团队利用基因编辑技术敲除了Tmc1突变基因，使实验动物恢复了听力，取得了耳聋基因治疗的突破。研究结果发表于《Nature》。
这项研究的亮点在于，解决了基因编辑领域所面临的一个主要问题：怎样将CRISPR-Cas9技术所必须的蛋白和RNA导入活体动物的细胞内。
研究人员把CRISPR组分用带正电荷的脂质分子封装起来，而后者是可以穿过细胞膜的。在将这类粒子直接注射到小鼠的内耳后，脂质被毛细胞摄取，这类细胞负责感受声波震动。此前绝大多数用CRISPR纠正突变的动物实验，所用到的“递送系统”都不适用于治疗人类疾病，如何把CRISPR组分递送到靶细胞内，仍是个挑战。而这项研究使基因治疗前进了一大步。
CRISPR-Cas9基因编辑是在一小段向导RNA的指引下，把Cas9酶带到靶DNA处，将其剪掉。为了在活体动物细胞内编辑基因，研究人员通常用病毒将一段编码Cas9和向导RNA的DNA递送到细胞内，一旦进入细胞，这段DNA就开始表达这两种组分。但这种病毒需经过精心设计，而且一旦Cas9表达过多、停留时间过久，就可能引发不可预知的风险。
在David Liu团队的这项研究中，他们并没有用病毒，而是用脂质分子包裹“向导RNA+Cas9”结合体，将其注射到小鼠单侧的耳朵，8周后测试小鼠听力。结果显示，注射了基因编辑组分的小鼠听力比没注射的对照小鼠好得多：当突然出现120分贝的噪音时（相当于飞机起飞时的声音），对照组小鼠没反应，而治疗组小鼠却明显被噪音吓了一跳。
这项研究创新性应用脂质分子将CRISPR-Cas9递送到了细胞内，成功敲除了“贝多芬”小鼠所携带的Tmc1基因突变。这也为其他遗传性疾病的治疗提供了可借鉴的方法。但由于Cas9蛋白及其向导RNA不太可能扩散到离注射部位太远的地方，因此这种给药方式不适用于治疗肌肉萎缩症这种多处组织受累的疾病。
参考文献：Nature 2018;553:217-221
荐读