中轴型脊柱关节炎：2种抑制剂，一个有效、另一个无效

（编译：朱浪静 中山大学附属第八医院肾内风湿科）

在慢性炎症动物模型、以及一些人类慢性炎症性疾病的致病机理中，细胞因子IL-23和IL-17起着重要作用，而且也被作为治疗靶点，比如脊柱关节炎。

传统观点认为IL-17的主要来源是T细胞，而且IL-17的产生受IL-23的控制。抑制IL-17在强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）的临床试验中显示出良好的疗效。强直性脊柱炎是中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis, axSpA）的一个亚型，以骶髂关节炎的影像学表现为特征。

根据动物模型、遗传研究和AS患者组织和血液样本的研究，IL-23在AS的发病中也有重要作用，因此被认为是axSpA的潜在治疗靶点。然而，两项安慰剂对照、双盲临床试验——即直接靶向IL-23分子p40蛋白或p19蛋白的单克隆抗体治疗axSpA的研究，均明确得出了阴性结果。这样的结果不仅令我们对IL-23在axSpA发病机理中的作用感到迷惑，而且提示，在axSpA中，IL-23和IL-17至少是部分解偶联的。

图示：IL-23-IL-17通路在银屑病和脊柱关节炎中的差异

临床试验显示IL-17抑制剂在axSpA患者中有很好的疗效，而IL-23抑制剂没有显示这样的效果。这种差异可能是由于axSpA独特的免疫病理微环境，其中IL-17的分泌可能在IL-23不存在的情况下发生。除了传统的T细胞外，许多细胞都能够以一种部分独立于IL-23的方式产生IL-17。事实上，在axSpA中，IL-17分泌细胞的主要类型尚未明确。

IL-17通路在中轴型axSpA的发病机制中起重要作用，IL-23被认为也参与其中，因为IL-23刺激IL-17产生。但鉴于IL-23抑制剂的阴性效果，其在axSpA发病机制中的作用并不明确。

IL-17抑制剂和TNF抑制剂是目前唯一有效治疗axSpA的靶向药物。而IL-23抑制剂虽对银屑病和银屑病关节炎有效，但对axSpA无效。然而，IL-23抑制剂可能对axSpA的外周附着点炎有效，这还有待进一步研究。

在axSpA的治疗上，有效的IL-17抑制剂和无效的IL-23抑制剂，它们南辕北辙的效果在免疫介导的疾病中极为独特，对此，可能的解释就是IL-17和IL-23的解偶联。

Nature Reviews Rheumatology 2019;15:747-757