特别关注｜肝硬化合并门静脉血栓治疗进展 / 开普饭

1流行病学

门静脉血栓(PVT)指门静脉主干及其属支血栓形成，可延伸至脾静脉或肠系膜静脉，造成管腔部分或完全阻塞，是肝硬化的并发症之一^[1]。传统观点认为肝硬化患者凝血因子合成障碍，血小板减少处于低凝易出血状态。但实际上，肝硬化患者由于体内抗凝与促凝系统处于一种动态、极不稳定的“再平衡”状态，门静脉血流瘀滞以及血管内皮功能障碍等因素的综合作用，易发生出血倾向的同时常合并血栓形成^[1-2]。

肝硬化患者发生PVT的风险是普通人群的7倍^[3]。法国一项纳入1243例肝硬化患者的前瞻性多中心研究^[4]发现，PVT的1、3、5年累积发病率分别为4.6%、8.2%和10.7%。意大利一项前瞻性多中心队列研究^[5]对753例肝硬化患者进行了为期2年的随访，最终126例患者确诊合并PVT，PVT患病率为17%。肝硬化合并PVT的发病率随肝脏疾病严重程度的增加而升高，代偿期肝硬化患者PVT发病率为1%，失代偿期肝硬化患者＞10%，而等待肝移植患者中PVT发病率则高达8%~25%^[1, 6]。最近美国一项回顾性队列研究^[7]从1998年—2014年全国住院患者样本数据库中筛选出3 045 098例肝硬化患者，发现48 438例(1.5%)患者合并PVT，其中1998年PVT患病率为0.7%，2014年为2.4%。近年来随着诊疗技术的提高，肝硬化人群中PVT的诊断率明显提升，该病也越来越受到临床重视。

2PVT形成对肝硬化自然病程及预后的影响

PVT形成对肝硬化自然病程及预后的影响存在争议，我国《肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年，上海)》^[8]指出，PVT可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者预后。PVT可阻断入肝血流、加重门静脉高压，导致肝功能恶化及门静脉高压并发症，如消化道出血、顽固性腹水、肝肾综合征发生风险增加，从而影响患者预后。一项系统综述^[^9]显示，PVT增加肝硬化患者静脉曲张出血及再出血风险; 同时对于接受药物或内镜治疗的急性静脉曲张出血的肝硬化患者，合并PVT者5 d止血治疗失败及6周内再出血风险较高。一项旨在研究PVT对肝硬化失代偿和病死率影响的荟萃分析^[10]显示，PVT可增加肝硬化患者发生腹水(OR=2.52，95%CI：1.63~3.89，P＜0.001)及死亡(OR=1.62，95%CI：1.11~2.36，P=0.01)的风险。美国一项全国性基于肝硬化人群进行的大规模队列研究^[7]显示，与单纯肝硬化相比，合并PVT患者发生急性肾损伤(OR =1.75，95%CI：1.67~1.83，P＜0.001)和肝肾综合征(OR=1.62，95%CI：1.52~1.73，P＜0.001)的风险增加; 同时该研究发现PVT与肝硬化死亡风险增加相关(OR=1.12，P＜0.001)。

然而亦有学者^[2^]指出，PVT是肝硬化严重程度的标志，与疾病进展无关。研究^[1]发现，PVT并不是预测肝硬化失代偿发生和影响肝硬化患者生存的独立危险因素。Maruyama等^[11]对病例资料完整的150例肝硬化患者进行系统回顾性研究分析，发现28%(42/150)的患者合并PVT，其中47.6%的PVT可自发性再通，45.2%保持稳定，7.2%进展。研究结果显示，PVT组与非PVT组累积生存率无显著差异(P=0.912 2);同时该研究证实PVT存在自发缓解倾向，血栓对临床预后影响甚微，这对于评估PVT对肝硬化临床结局的影响存在一定的干扰。因此，闭塞性及进行性PVT对肝硬化自然病程的影响应作为今后临床研究的重点。此外，有学者^[3]认为，PVT形成与肝硬化疾病进展是同一发病机制引起的两种相互独立和协同的临床表现。一些引起血栓形成的因素，一方面导致PVT形成，另一方面导致肝内微循环形成微小血栓，造成肝细胞缺血坏死、肝纤维化，最终导致肝功能障碍^[12]。

上述不同研究结果可能与研究类型、样本量大小、随访时间长短、肝功能分级、血栓阻塞程度等因素相关，今后临床需重点结合PVT分期、阻塞程度及范围，肝功能分级等因素开展大规模、多中心、前瞻性队列研究，证实PVT对肝硬化病程及预后的影响，以明确针对血栓治疗的必要性并指导治疗方案。

3肝硬化合并PVT的治疗

由于难以界定血栓形成时间，我国专家共识^[8]根据有无急性腹痛、恶心、呕吐等症状，将PVT分为急性症状性PVT和非急性症状性PVT。急性症状性PVT应尽早启动抗凝治疗，促进血管再通，防止血栓进展; 若患者同时出现肠缺血、坏死等表现，则应酌情行介入溶栓治疗，必要时可行外科手术治疗。非急性症状性PVT若血栓占据门静脉管腔50%以下且未累及肠系膜静脉，可随访观察，动态监测血栓变化; 若PVT阻塞程度＞50%或伴有肠系膜静脉血栓，则需考虑启动抗凝治疗。此外，对于等待肝移植或伴有高凝状态基础疾病的肝硬化合并PVT患者，应积极抗凝治疗^[13]。

3.1 抗凝治疗

3.1.1 抗凝治疗的安全性和有效性

由于肝硬化存在出血倾向，肝硬化合并PVT的抗凝治疗在临床工作中常常受到限制，抗凝治疗的风险主要为严重血小板减少(＜50×109/L)以及静脉曲张破裂引起的出血。目前认为抗凝治疗可能会增加出血风险，但并不会增加出血的严重程度^[14]。2015年欧洲肝病学会指南^[13]指出，对于肝硬化PVT患者，抗凝治疗前应常规行内镜检查，若发现中重度静脉曲张，可采取套扎或硬化剂治疗，并服用β-受体阻滞剂预防性治疗。

目前已有大量研究证实，抗凝治疗对肝硬化PVT再通是安全有效的，血栓部分或完全再通率可达42%~82%^[6]。Mohan等^[15]对2019年12月前发表的肝硬化PVT抗凝治疗的相关文献进行系统检索，共纳入了744例患者，其中648例患者行抗凝治疗。结果显示，所有接受抗凝治疗的患者血栓再通率达66.7%，出血事件发生率为7.8%。在检索出的17项研究中，有6项研究为随机对照试验，对这6项研究进行分析，发现抗凝治疗组相对于对照组血栓再通比例较高(OR=5.1，95%CI：2.5~10.2，P=0.001);且两组间出血事件发生率无显著差异(OR=0.4，95%CI：0.1~1.5，P=0.200)。Scheiner等^[16]研究显示，与未抗凝患者相比，接受抗凝治疗的PVT患者血栓再通率显著增加(58% vs 28%)，进展率明显降低(25% vs 42%)。同时该研究发现，长期抗凝治疗可抑制肝脏炎症，有效改善患者肝功能。一项依诺肝素治疗肝硬化大鼠的动物实验^[17^]发现，长期使用依诺肝素可预防肝窦内血栓形成，同时还可通过抑制肝星状细胞活化，减轻肝纤维化。此外，Noronha Ferreira等^[18]研究发现，抗凝治疗可提高Child-Pugh B/C级和MELD评分≥15分的肝硬化患者生存率。由此可见，肝硬化PVT抗凝治疗不仅能防止血栓形成，实现门静脉再通，而且可以抑制肝脏炎症，减轻肝纤维化，延缓肝脏失代偿发生，提高终末期肝硬化患者的生存率。目前关于抗凝治疗减轻肝纤维化、改善肝功能相关研究较少，缺乏循证医学证据，需要更多系统研究证实。

3.1.2 抗凝药物的选择

抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型直接口服抗凝药，传统抗凝药主要包括肝素类(普通肝素、低分子肝素)和维生素K拮抗剂(华法林、苯丙香豆素); 直接口服抗凝药包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)和直接Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)^[19]。迄今为止，临床应用最为广泛的治疗肝硬化PVT的是低分子肝素和维生素K拮抗剂^[20]。

低分子肝素通过与凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血Ⅹa和Ⅱa因子的活性而发挥抗凝作用，具有生物利用度高、半衰期长、皮下注射吸收好等特点。与普通肝素相比，低分子肝素有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比值(普通肝素为1∶1，低分子肝素为1.5~4∶1)，很大程度上降低了出血风险，因此在临床上得到广泛应用[^21]。低分子肝素使用时多为固定剂量或依据体质量调整，由于肝硬化常伴腹水和水肿，无法准确计算低分子肝素用量^[14]。Villa等^[22]研究发现，连续48周给予肝硬化患者依诺肝素4000 IU/d，可以有效安全地预防PVT发生; Cui等^[23]研究显示，皮下注射依诺肝素(每12 h 1 mg/kg)出血风险较低，是肝硬化PVT相对较好的治疗方案。

维生素K拮抗剂通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用，用药期间需要监测国际标准化比值(INR)来调整药物剂量，一般需将INR控制在2~3。但肝硬化本身存在凝血功能异常，在无抗凝药物干预的情况下也会出现INR延长，因此有学者^[19]提出将凝血酶生成试验或血栓弹力图作为监测维生素K拮抗剂抗凝疗效的指标，但仍需进一步研究证实。低分子肝素需长期皮下注射，降低了患者的依从性，而维生素K拮抗剂为口服用药，适合长期抗凝治疗，低分子肝素-华法林序贯治疗是一种简便易行且安全有效的治疗方法。Zhou等^[24]研究发现低分子肝素-华法林序贯治疗(前1个月皮下注射那屈肝素钙，后5个月改为口服华法林)肝硬化PVT，6个月后血栓总再通率达62.5%，抗凝组与未治疗组间出血率无显著差异，且抗凝组Child-Pugh评分(P=0.007)和白蛋白水平(P=0.004)均有改善。

直接口服抗凝药是一类新型的抗凝药物，具有快速起效、使用剂量固定、不需要常规监测等优势^[3]。一项纳入80例肝硬化PVT患者的前瞻性队列研究^[25]，将患者随机分为直接口服抗凝药组(n=40，其中26例口服利伐沙班，14例口服达比加群)和对照组(n=40，未抗凝治疗)。直接口服抗凝药组3、6个月的血栓完全/部分再通率分别为12.8%、28.2%，血栓再通率及门静脉流速改善率均高于对照组(P＜0.05)，且两组之间出血事件发生率无显著差异(P＞0.05);同时该研究显示直接口服抗凝药组患者TBil水平和Child-Pugh评分均较治疗前有所改善。但对于肝功能受损者，直接口服抗凝药清除率降低，易发生药物浓度蓄积而增加出血风险，因此一般不建议在Child-Pugh B/C级的晚期肝硬化患者中应用^[14, 19]。Mohan等^[15]荟萃分析结果显示，低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接口服抗凝药治疗肝硬化PVT的有效率分别为60.7%、66%、76.7%，出血风险分别为7.2%、9.3%、7.9%。该研究表明低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接口服抗凝药治疗肝硬化PVT的疗效及安全性相当，但仍需大样本、随机对照临床试验对3种抗凝药物进行比较，以利于为患者提供最为安全有效、简便易行、经济适用的治疗方案。

3.1.3 抗凝治疗时间窗和疗程

目前一致认为，诊断肝硬化PVT后应早期开始抗凝治疗，早期诊断(血栓形成6个月内)和尽早启动抗凝(血栓诊断3个月内)是成功治疗肝硬化PVT的关键因素^[3, 26]。Scheiner等^[16]研究表明，在发现血栓10 d内进行抗凝治疗的血栓再通率为42%，进展率为25%;而10 d以上开始抗凝的血栓再通率为31%，进展率为38%。越早开始抗凝治疗，血栓再通率越高，因此对于肝硬化患者要定期进行PVT筛查，以及时发现PVT，做到早诊断、早治疗。

欧洲肝病学会指南^[13]指出，肝硬化PVT患者抗凝持续时间至少为6个月，对于伴有肠系膜静脉血栓和等待肝移植患者，应长期抗凝治疗。Rodriguez-Castro等^[26]研究发现，肝硬化PVT患者6个月内对抗凝治疗无应答或未实现完全再通者，延长治疗时间仍有可能实现血栓部分或完全再通。因此在临床工作中，可根据患者病情适当延长抗凝时间，但具体时间尚不明确。

3.2 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)

TIPS是以微创的方式在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立人工分流道，降低门静脉压力，减少门静脉高压相关并发症; 同时TIPS可增加门静脉血流速度，改善血液瘀滞，减轻PVT栓塞程度，实现门静脉再通，延缓并预防血栓形成^[27-28]。目前普遍认为TIPS可用于抗凝治疗禁忌或抗凝疗效差、伴有反复消化道出血或难治性腹水、伴有门静脉海绵样变性、等待肝移植的肝硬化PVT患者^[28]。此外，还可经TIPS通路应用球囊扩张、血栓抽吸、机械取栓和注入溶栓剂等方法治疗急性或亚急性血栓^[29]。

TIPS对于肝硬化PVT患者安全有效。一项纳入18篇研究的荟萃分析^[30]结果显示，TIPS治疗肝硬化PVT手术成功率为86.7%，术后门静脉再通率高达84.4%，其中完全再通率为73.7%。Merola等^[31]研究发现，与单纯肝硬化相比，合并PVT者TIPS术后90 d内消化道出血、腹水、肝性脑病发生率及90 d和3年生存率未见明显差异。随着TIPS专用支架(Viatorr支架)的普及应用，术后支架功能障碍的发生率明显下降。Luca等^[32]研究显示，在没有溶栓及抗凝的情况下，对TIPS术后完全再通的PVT患者平均随访20.7个月，有95%的患者仍能保持门静脉完全通畅。2019年我国TIPS操作指南^[27]指出，TIPS术后分流道内血流充盈且未合并高凝状态的PVT患者，无需联合抗凝治疗。

3.3 溶栓治疗

溶栓治疗一般用于血栓蔓延至肠系膜上静脉伴有肠出血的患者，血栓形成3 d之内(特别是24 h之内)的新鲜血栓为其最佳适应证。常见的溶栓药物为链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，溶栓方式包括全身溶栓和局部溶栓。其中局部溶栓常与介入治疗相结合，主要包括经皮肝穿刺或经颈静脉肝内溶栓、经肠系膜上动脉溶栓以及术中留置溶栓泵等治疗PVT^[33-34]。de Santis等^[35]对9例肝硬化PVT患者采用静脉泵入rt-PA(0.25 mg·kg^-1·d^-1)联合低分子肝素治疗1周，最终4例患者实现血栓完全再通，4例患者血栓部分再通，1例患者血栓稳定，治疗期间无出血事件发生。但该研究样本量少，未来需要针对溶栓药物的选择、给药方式、剂量及疗程等问题进行大样本临床研究证实溶栓治疗的安全性及有效性。

4小结

目前缺少准确预测肝硬化PVT风险的模型，对于肝硬化PVT治疗的最佳时机、疗程及安全性等方面仍存在争议，亟需更多高质量的研究为其治疗提供科学依据。临床应重视对肝硬化患者进行PVT筛查，争取早发现，根据具体病情采用个体化治疗方案，延长患者生存期。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.07.045.