看图识病（109）：头痛+多颅神经麻痹

例1：中年非裔美国女性，头痛和多发性左侧颅神经麻痹。

例2：一名35岁的男子，患有眼球震颤，盗汗和视力模糊。

图：冠状STIR（A）和眼眶增强造影T1WIFS（B）显示双侧扩大，弥漫性增强的泪腺（见*号）。冠状STIR MRI（C）显示右视神经小管段微弱的高信号（箭头）。轴面位（D）显示左侧颞叶局灶性皮质高信号强度（箭头）。MRA 3D-MIP（E）表现出左后脑动脉的不规则性和串珠样改变（箭头）。轴向大脑FDG PET（F）显示左枕叶FDG摄取减少（箭头）。

例3：一名43岁的女子，有2年的共济失调，步态障碍，以及下肢无力的病史，在过去的几个月里恶化。临床检查显示发育不全，步态不稳，子宫发育不良和下肢骨质疏松。

图：胸椎的轴向T2WI（A），对比增强的T1WI（B，C）和矢状对比增强的T1WI（D）。左脑桥腹侧有高T2信号。增强图像显示视交叉、内耳道、小脑、脑干、胸椎和马尾根部的软脑膜异常强化。此外，在胸椎脊髓内可见两个结节性的髓内强化病灶。

例4：一名50岁的女性，有9个月的步态障碍史。

图：轴向T2WI（A）显示脑室增大，脑室周围T2高信号，提示室间隔性CSF迁移。高分辨率矢状3D T2WI（TSE DRIVE）（B）上远端导水管严重局灶性狭窄。在矢状位对比增强T1WI（C和D）有一个小的增强结节。增强后T1WI（E）显示垂体柄增厚的结节性强化病变。轴位胸椎FTG-PETCT表现为高代谢性纵隔和肺门腺疾病。

例5：一名37岁的男子有3周的记忆障碍，呕吐和行走困难病史。

图：轴向T2WI（A，B，C）在第四脑室外侧孔区域和桥臂区有囊性病变。此外，脑室系统的扩张可见脑脊液的跨室管膜扩散。相应的强化轴向T1WI（D，E，F）未显示任何异常增强。苏木精和曙红染色（G）表示蛛网膜下腔内的非干酪样肉芽肿样炎症。

答案：神经结节病

结节病是一种由遗传易感性或过度免疫应答引起的多系统疾病，最常累及肺，也可以累及眼、皮肤、肝、脾和神经系统。

累及神经系统的结节病称为神经结节病。神经结节病的临床表现多样，任何部位都可能受累，症状或体征取决于病变的位置。

以往的研究中，至少有30%的患者有多种伴随的神经系统表现，但在最近的一项研究中，52例中有50例(96%)患有一种以上的神经系统症状。

有研究表明，颅神经病变是最常见的神经系统表现，其次是脊髓病变、脑实质病变、脑膜病变和周围神经病变。

但由于缺乏敏感的辅助检查手段，临床诊断需要综合临床表现、血和脑脊液检查、影像学检查、组织活检等。

1 流行病学

结节病是一种病因不明的多系统炎性疾病，并形成特征性的非干酪性肉芽肿，1869年由Hutchinson博士首次正式描述。

这种疾病最常见于北欧、日本、美国中部及其东部沿海地区，特别是三四十岁以上的成年人，尤其以女性好发，这在最近的一项包括1088例平均年龄为43岁的神经结节病患者的Meta分析中被报道。结节病估计的发生率为(10~65)/10万，其中神经系统受累为5%~15%，超过50%的中枢神经系统受累患者最初伴有神经系统症状。

然而，在尸检研究中，高达25%的患者可见神经系统肉芽肿。孤立性中枢神经系统(CNS)结节病非常少见，高加索人的发病率估计低至0.2/10万。

2 发病机制

结节病的病因仍然不明确，推测是由于辅助性T细胞对外源性或自身抗原的过度免疫反应所致。

在患有结节病的家族中，一级亲属和二级亲属患病的风险增加。人类白细胞抗原(HLA)中的几个等位基因区域与结节病相关，通过HLA分型可以帮助识别肺部结节病患者的患病风险。在对患有神经结节病的非裔美国人染色体区域15q25的精细映射研究中，研究人员发现与健康对照组相比，ZNF592在神经结节病患者中具有很高的相关性。

此外，最近的研究表明，结节病与痤疮丙酸杆菌之间存在联系，并提示这些细菌可能是许多患者形成肉芽肿的原因。Akimoto等首次报道了1例孤立性神经结节病脑膜病变中的痤疮丙酸杆菌感染。

3 临床表现

3.1 颅神经病变

在对1088例的荟萃分析中，在神经结节病中颅神经麻痹占55%；面神经是最常见的受累颅神经，发生率为15%~39%；大多数患者为单侧发病，双侧面神经麻痹可发生在30%以上的患者中；视神经病变为4%~35%，其症状从轻度视力模糊到伴或不伴疼痛的严重视力丧失；双侧病变常见，且至少一只眼睛失明的概率很高；眼底检查可以显示视盘水肿、出血、苍白或萎缩；听神经受累可能导致听力丧失或眩晕；三叉神经受累为8%~19%，最常见的表现为典型的三叉神经痛；其他颅神经也可受累，引起声带麻痹、吞咽困难、复视和嗅觉障碍等问题。

大多数研究认为外周神经炎和肉芽肿性血管炎会导致局部受压和缺血。

3.2 脊髓病变

约14%的神经结节病可出现脊髓症状，包括髓内、髓外(蛛网膜、硬脑膜)受累。

孤立的脊髓结节病很罕见，但当发生颅内神经结节病时，大约25%的患者可以在MRI上观察到脊髓异常。

颈和上胸段是最常见的受累部位。脊髓病变通常表现为运动障碍(55%~72%)、感觉障碍(65%~72%)和肠/膀胱功能失调(21%~74%)，背部或颈部疼痛和性功能障碍也可能发生。

3.3 脑实质病变

20%~45%的患者可出现脑实质性肿块，病变往往发生在邻近的内膜受累区域，有局部扩散的可能性。

大约30%的受累患者会有孤立性肿块。病灶在T₂序列上表现为高信号，有强化。

而弥漫性脑实质病变的临床表现是多变的，取决于病变部位，如头痛、癫痫发作、颅神经麻痹、认知功能障碍、性格改变、无力、步态障碍和脑积水等均可见。

3.4 脑膜病变

脑膜炎可以是急性、亚急性或慢性的。据报道在12%~40%的神经结节病患者中可出现脑膜受累，可能会引起头痛、发热、脑膜刺激征和认知功能改变。

基底膜受累时可表现为颅神经病变。当由于脑膜炎而发生脑积水时，认知功能障碍、步态障碍、头痛和恶心可能是主要的表现特征。

3.5 周围神经病变

4%~17%的患者可出现周围神经受累，在一项3475例的研究中，仅有11例(0.32%)周围神经病变是由于结节病所致，伴随中枢神经系统受累的频率约为20%。

周围神经病变可引起神经根病、多发性神经病、多发性单神经炎或臂丛/腰丛病。周围神经结节病的发病机制通常为肉芽肿性上皮炎、神经炎或血管炎。

3.6 其他病变

包括血管炎、肌病、小纤维病变、血栓性静脉炎、难治性复发性卒中等，均有一些罕见的报道。

4 辅助检查

4.1 血清学检查

常规血清学检查一般无明显异常。有研究发现，生物标志物ACE和可溶性白细胞介素-2受体(sIL2r)与结节病有关，但缺乏特异性。在一项Meta分析中，674例神经结节病患者中仅有35%血清ACE升高。

4.2 影像学检查

MRI是发现神经结节病病灶的重要方法，包括软脑膜增强、肿瘤样病变、颅神经增强和脑积水(图1)。增强MRI的敏感度为80%~90%。

脊髓病灶常局限于髓内，大部分延伸至三个或更多的脊髓节段。在362例中，脑部病灶占78%；185例中48%有脊髓异常表现。

PET-CT可以显示隐匿病灶，即使血清学标记或其他影像检查正常。Daan Fritz应用PET-CT在110例中发现有24例(22%)伴有结节病的异常，其中12例通过活检得到证实。

PET-CT应该在免疫治疗前进行，因为免疫治疗会降低其敏感性。PET-CT可将其与淋巴瘤、转移瘤鉴别。

图1：神经结节病患者脑和脊髓MRI

A.脊髓病灶强化；B.软脑膜强化；C.硬脑膜病灶强化；D.右侧面神经强化

4.3 脑脊液检查

最常见的脑脊液异常表现为总蛋白的升高(63%~69%)，淋巴细胞增多者为47%~58%，低葡萄糖的发生率为14%。脑脊液中血管紧张素转化酶(ACE)对神经结节病不敏感(24%~55%)，但特异性高(94%~95%)，ACE水平可用于监测疾病活动和对治疗的反应。可溶性白细胞介素2受体(sIL2R)是淋巴细胞活化的标志物，可能更有价值。

在单中心研究中，脑脊液中s IL2R的敏感性为61%，特异性为93%，其临界值为150pg/ml。

在另一项研究中，仅有46%的临床孤立性神经结节病患者脑脊液中s IL2R升高。然而，s IL2R升高也可以在颅内感染或恶性肿瘤患者中观察到。

4.4 神经电生理检查

周围神经结节病患者轴突变性比脱髓鞘病变更常见。肌电图有助于更精确地定义病灶的解剖部位，可以区分神经结节病和结节病肌炎。视觉、听觉诱发电位和瞬目反射有助于发现颅神经病变，在一项研究中35%的患者出现听觉诱发电位异常，视觉诱发异常出现在43%的患者中，而体感诱发电位异常很少被检测到。

脑电图检查有助于发现由神经结节病所致的急性脑膜脑炎早期及癫痫样放电。

4.5 组织活检

组织病理学显示典型的非干酪性肉芽肿(图2)，但由于神经结节病发病率低及病变部位的特殊性，神经组织活检很少进行，在较大规模的研究中，只有不到10%的患者进行了诊断性神经组织活检。

图2：神经结节病的组织学表现

A.脑实质内小穿通动脉旁的孤立非干酪性肉芽肿，血管周围区域的肉芽肿性炎往往更为突出；B.显示邻近与组织细胞和淋巴细胞浸润的慢性炎症区域的胶质增生；C.显示中枢神经系统结节病肉芽肿中心坏死。

5 诊断标准及鉴别诊断

5.1 诊断标准

目前神经结节病的诊断标准包括Zajicek诊断标准及世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(WASOG)提出的标准。

Zajicek标准：

(1)提示中枢神经系统结节病的临床症状；

(2)排除其他可能的疾病；

(3)组织学活检显示典型的结节病表现，且没有分枝杆菌或其他原因所致的肉芽肿病变。

WASOG标准：

(1)符合脑膜、脑实质、脑室系统、颅神经、垂体、脊髓、脑血管或神经根肉芽肿性炎的临床表现；

(2)特征性的影像学表现(主要是增强MRI)；

(3)脑脊液证实炎性反应的存在。

5.2 鉴别诊断

由于神经结节病的临床表现多种多样，需要考虑的鉴别诊断包括结核病、白塞氏病、Sjogren氏病、伴有多血管炎的肉芽肿病、中枢神经系统血管炎、多发性硬化症、视神经脊髓炎和恶性肿瘤等。

6 治疗

6.1 药物治疗

糖皮质激素是神经结节病的一线药物。但具体作用机制尚不明确，可能与其本身的抗炎及免疫调节作用有关。

最常推荐的治疗方案是口服泼尼松龙1 mg/(kg·d)，严重病例为甲泼尼龙1 g/d，3~5 d，然后口服减量达12个月。

由Nozaki和Judson所提出的方案特别有助于治疗重症病例，包括甲泼尼龙(500~1000 mg/d，3~5 d)，其次是泼尼松(40~100 mg/d)。

针对糖皮质激素禁忌证或在治疗过程中病情加重者，建议采用免疫抑制药作为二线治疗。甲氨喋呤是最常用的二线治疗，其次是硫唑嘌呤。但大多数二线治疗需要3~6个月才能达到临床预期效果。

一项研究报道，糖皮质激素治疗失败后，接受甲氨喋呤和皮质类固醇激素治疗的患者有效率为61%。三线治疗主要为TNF-α拮抗药。在一项回顾性研究中，英夫利昔单抗治疗开始6个月后，33%患者完全缓解，56%部分缓解，11%病情保持稳定。

6.2 放射治疗

药物治疗无效且有明显手术禁忌证的患者，可以进行放射治疗。Bruns等报道了1例肺结节病合并左侧基底节区受累，对其进行了药物联合手术治疗，但效果不佳，最终采用20 Gy低剂量放射治疗后，患者病情保持稳定。

6.3 手术治疗

当神经结节病累及脑实质造成占位性病变时可行外科手术解除占位，合并脑积水时可行脑室腹腔分流手术等，但术后通常需要口服糖皮质激素继续治疗一段时间。

7 预后

大部分神经结节病患者的预后比较好，有研究显示53.3%的患者完全恢复且无遗留症状。无菌性脑膜炎的预后较好，脊髓炎的预后较差。虽然神经结节病与一般肺部病变相比自发缓解的可能性较低，但总体病死率仅为5%，中位随访时间为4年。与不良预后相关的临床特征包括脑积水、脑实质病变、癫痫发作、多发性颅神经受累、脊髓病变和慢性脑膜炎等。

综上所述，由于神经结节病发病率较低，该疾病相关的报道较少，因此，临床医师对其认识不够，误诊率较高，甚至因不当的治疗导致严重后果。组织活检虽是金标准，但神经组织活检术困难，临床诊断需要综合临床表现、血和脑脊液检查、影像学检查等，同时应行胸部X线或CT、PET-CT等检查以明确是否存在多系统结节病。治疗上目前仍以糖皮质激素及免疫抑制药等药物为主，但放射治疗和手术治疗都有少量报道。