以双侧基底节区病变为主要表现的神经纤维瘤病I型一例

患儿女，6月龄，主因“间断无热抽搐”于2017年9月就诊于解放军总医院儿童医学中心。患儿自54日龄开始出现无热抽搐发作。最初表现为双眼上翻，四肢僵硬，持续约30s自行缓解，3-4次/d。行视频脑电图“监测到起源于左侧枕、后颞、中央、顶中线区起源的临床发作”，2月龄时头颅CT提示：“双侧脑室旁白质密度减低”，行头颅磁共振成像（MRI）平扫提示“双侧额颞部脑外间隙略宽，脑实质各序列未见异常信号影”。行血氨基酸及酰基肉碱、行尿有机酸检测均未见显著异常，行染色体核型分析未见异常。曾服用左乙拉西坦口服溶液，效果欠佳。4.5月龄发作转型为点头拥抱样成串痉挛发作，5-6串/d，15-16下/串。再次行脑电图提示“高度失律，睡眠期有时呈暴发-抑制趋势，并监测到3次头右偏，双上肢内收及右下肢上抬的不对称痉挛发作，同期脑电图为广泛性高波幅棘慢波、慢波复合低波幅快波”。在左乙拉西坦口服溶液基础上联合应用托毗酯胶囊及氨己烯酸，并于6月龄应用促肾上腺皮质激素（ACTH）25U/d联合25％MgSO4 1ml/（kg·d）静脉滴注治疗14d，疗效欠佳，仍反复发作。住院期间查乳酸1.99mmol/L，血氨27.9μmo]/L，丙酮酸83μmol/L，均正常。7月龄门诊随访时复查头颅MRI提示“双侧基底节区及丘脑长T2信号，弥散加权成像（DWI）可见弥散受限”（图1）。患儿为母亲第1胎第1产，母孕期健康，足月因头盆不称剖宫产出生，生后青紫窒息，Apgar评分不详。新生儿期体健，1月龄会抬头，病后发育落后。体格检查：全身皮肤无色素脱失斑及牛奶咖啡斑，四肢肌张力偏高，余神经系统未见明显异常。家族史：患儿父亲全身可见两块牛奶咖啡斑，最大者10cm×20cm，患儿祖父左面部纤维瘤。患儿行包括534个与癫痫表型相关的高通量分子靶向基因Panel测序结果显示：先证者NF1基因15号外显子存在c.1737dupT（编码区第1737号插入胸腺嘧啶）的杂合变异，导致第581位氨基酸改变（p.L581 Ffs*6）。对先证者及其父母NF1c.1737位点进行Sanger测序验证，证实先证者及其父NF1c.1737dupT（p.L581Ffs*6）与高通量分子靶向基因测序结果相同（图2）。该变异位点的致病性尚未见文献报道，且不属于多态性位点，人群中发生频率极低。美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）致病性分析为可能致病。经蛋白预测软件MutationTaster（http://www.mutationtaster.org）预测为致病变异。

讨论

本例以婴儿早发性癫痫起病，局灶性发作继发全面性发作，4月龄转型为成串痉挛发作，抗癫痫药物及ACTH治疗效果欠佳。患儿全身未见牛奶咖啡斑，7月龄头颅MRI出现基底节及丘脑长T2信号，“不明的明亮物体（UBOs）”，由于其影像学改变位于深部灰质核团，信号基本对称，多次就诊于不同医院，均被考虑为“先天遗传代谢性疾病”；通过基因检测，于8月龄诊断神经纤维瘤病I型。多种疾病可表现为基底节异常。多种先天遗传代谢性疾病，如Leigh综合征、高乳酸血症、戊二酸血症I型、丙酸血症、甲基丙二酸血症、枫糖尿症及脂肪酸β氧化障碍等均可导致基底节损害。上述疾病多呈进行性进展，最终导致基底节不可逆的损害，影像学表现多为双侧基底节对称性局灶坏死。神经纤维瘤病所致的基底节病变可表现为双侧或单侧。通过与既往报道进行对比，本例患儿双侧基底节异常信号分布不均匀，不对称，无占位效应，DWI可见明显的弥散受限，且数月后复查头颅MRI无明显进展，结合其血氨基酸及酰基肉碱未见异常，尿有机酸检测未见异常，血乳酸、血氨、丙酮酸正常，涵盖了534个与癫痫表型相关的基因Panel检测结果提示NF1移码变异，在人群中出现率极低，患儿明确诊断为神经纤维瘤病I型。

神经纤维瘤病I型是一种累及神经系统的最常见的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，其发病率为1/（3000-4000），以婴儿痉挛症起病者非常罕见。目前诊断标准采用美国国立卫生研究院（NIH）于1988年制定的诊断标准。随着研究的日益深入，有学者发现由于很多临床特征是年龄依赖性的，约50％的1岁以内没有家族史的患儿无法通过上述诊断标准明确诊断，约95％患儿在8岁能够符合目前的诊断标准，但往往造成诊断和治疗的延误。很多与神经纤维瘤I型有关的新临床线索包括皮肤体征：贫血性痣、幼年黄色肉芽肿、混合性血管性错构瘤和樱桃血管瘤、低色素斑、“柔软触感”皮肤，色素沉着过度和皮肤外表现：脉络膜错构瘤、头围增大、UBOs，典型的神经心理表型，头痛，癫痫发作和各种肿瘤，可以使神经纤维瘤病I型患儿的诊断更敏感。超过半数的神经纤维瘤病I型患儿的头颅MRI的，T2加权像可发现UBOs的特征性良性非进行性病变，在T2加权成像上可见的这些高信号病灶可能发生在视神经、基底节、脑干、小脑或皮层，并且通常不会出现质量效应的证据。在T1加权MRI或CT扫描中未见典型的UBOs。UBOs在弥散加权MRI上显示有髓内水肿的迹象，代表了髓鞘空泡形成和由于水积聚增加引起的海绵状改变的组织病理学改变。这种高发频率强调了疑似神经纤维瘤病I型患儿进行早期MRI检查的重要性。

本例患儿8月龄明确诊断时无牛奶咖啡斑，同时患儿父亲携带相同变异，皮肤仅可见2处牛奶咖啡斑，提示随着遗传学检测手段的普及，神经纤维瘤病的临床表型将会进一步扩展。患儿与父亲的表型异质性以及患儿起病早、症状重的机制目前仍不清楚。需要进一步观察患儿的疾病发展情况，必要时进行全外显子检测等其他遗传学检测。患儿起病年龄早，其头颅影像学改变易与先天遗传代谢性疾病，尤其是线粒体病相混淆，希望通过对该患儿临床过程和头颅影像学表现的描述，提高临床儿科医生对本病的认识，对疑似患儿选择适当的遗传学检测，做到神经纤维瘤病I型的早期诊断。