多发性硬化症临床合理用药
1 用药原则
1.1 急性期
治疗目的是以缓解急性期症状、缩短病程和防治并发症为主要目标。急性期应用激素原则为大剂量、短疗程,不建议小剂量长期应用。激素在短期内能够促进急性发病的多发性硬化症患者神经功能恢复。急性期首选糖皮质激素,应用糖皮质激素期间应辅助应用补钙、补钾及抑酸药。若患者伴有乙肝或丙肝病毒感染证据,应用糖皮质激素前应评估病毒复制情况,若存在病毒复制,应首先给予抗病毒药物,然后再应用糖皮质激素。对于激素冲击治疗无效的患者,可选用静脉注射免疫球蛋白。
1.2 缓解期
治疗目的是预防复发,延缓疾病进展。复发-缓解型多发性硬化症及有复发的继发进展型多发性硬化症,推荐应用改善病情疗法(DMT)治疗。目前,国家食品药品监督管理总局已经批准国内上市的 DMT 药物有口服特立氟胺和干扰素 β,干扰素 β 包括 β1a 和 β1b 两种干扰素,用于预防患者复发。特立氟胺的用药原则是早期、长期;干扰素β的用药原则是早期、序贯、长期。
2 用药方案
2.1 急性期
(1)首选甲泼尼龙冲击治疗,每次1 g,加入5%葡萄糖注射液250～500 ml 中静脉滴注,每天1次,共用3～5天。(2)病情较严重者,甲泼尼龙每次1 g,加入5%葡萄糖注射液静脉滴注,每天1次,共用5天;后改为口服泼尼松,1 mg/(kg·d),通常从60 mg/d 开始,每2天减10 mg,直至减停,总疗程原则上不超过3周。(3)部分急性期患者对甲泼尼龙冲击疗法反应差,可试用人免疫球蛋白(低 pH 静脉注射用人血丙种球蛋白),静脉注射或以5%葡萄糖注射液稀释1～2倍静脉滴注,开始滴注速度为1.0 ml/min(约20滴/min),持续15 min 后若无不良反应,可逐渐增快滴速,但滴速不得超过3.0 ml/min(约60滴/min),400 mg/(kg·d),连用5天为1个疗程。
2.2 缓解期
(1)特立氟胺,口服,每次14 mg,每天1次。(2)重组人干扰素β1b,开始隔天皮下注射62.5 μg(0.25 ml),然后缓慢升至隔天250 μg(1.0 ml)。(3)米托蒽醌(mitoxantrone),为第一个被 FDA 批准用于治疗多发性硬化症的免疫抑制药。用量为8～12 mg/m2,静脉注射,每3个月1次,终身总累积剂量限制在104 mg/m2 以下,疗程不宜超过2年。临床上常用的其他免疫抑制药包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨鲽呤、环孢素、他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯等。
2.3 对症治疗
(1)痛性痉挛者可应用卡马西平、替扎尼定、加巴喷丁、巴氯芬等药物治疗;(2)慢性疼痛、感觉异常者可用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药(SNRI)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)等药物治疗;(3)抑郁、焦虑者可采用选择性5-羟色胺再摄取抑制药、SNRI、NaSSA 类药物及心理辅导治疗;(4)乏力、疲劳者可用莫达非尼、金刚烷胺治疗;(5)震颤者可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物治疗;(6)膀胱直肠功能障碍者配合药物治疗或借助导尿等处理;(7)性功能障碍者可应用改善性功能药物等治疗;(8)认知障碍者可应用胆碱酯酶抑制药等治疗。
3 用药提示
3.1 甲泼尼龙
3.1.1 不良反应
(1)体液与电解质紊乱:合成衍生物(如甲泼尼龙)较少发生盐皮质激素作用,但限钠、补钾饮食可能是必要的。
所有皮质类固醇都会增加钙离子的丟失。钠潴留;体液潴留;某些敏感患者可出现充血性心力衰竭;钾离子丢失;低钾性碱中毒;血压增高。(2)肌肉骨骼系统:肌无力;类固醇性肌病;骨质疏松;脊椎压缩性骨折;无菌性坏死;病理性骨折。(3)胃肠道:可能发生穿孔或出血的消化道溃疡;消化道出血;胰腺炎;食管炎;肠穿孔。(4)皮肤:妨碍伤口愈合;皮肤变薄脆弱;瘀点和瘀斑;反复局部皮下注射可能引起局部组织萎缩。(5)神经系统:颅内压升高;假性脑肿瘤;癫痫发作;眩晕;欣快感;失眠;情绪变化;个性改变及重度抑郁直至精神病表现。(6)内分泌:月经失调;出现柯兴体态;抑制垂体-肾上腺皮质轴;糖耐量降低;引发潜在的糖尿病;增加糖尿病患者对胰岛素和口服降糖药的需求。(7)眼部:长期使用糖皮质激素可能引起后房囊下白内障,青光眼(可能累及视神经),并增加眼部继发性真菌或病毒感染的概率。为防止角膜穿孔,糖皮质激素应慎用于眼部单纯疱疹患者;眼内压增高;眼球突出。(8)代谢系统:因蛋白质分解造成负氮平衡。(9)免疫系统:掩盖感染;潜在感染发作;机会性感染;变态反应;可能抑制皮试反应。(10)与胃肠道外给予肾上腺皮质激素有关的不良反应:变态反应,伴有或不伴有循环性虚脱;心脏停搏;支气管痉挛;低血压或高血压;心律失常。另据报道,短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙(10 min 内用量超过0.5 g)可能引起心律失常、循环性虚脱和(或)心脏停搏;大剂量甲泼尼龙引起心动过缓,但与给药速度或滴注时间可能无关;大剂量糖皮质激素可能引起心动过速。
3.1.2 禁用与慎用
(1)禁用:全身性真菌感染;已知对药物成分过敏者。(2)慎用:有中枢神经系抑制或肝功能不全者。
3.1.3 注意事项
(1)本药一般不用作肾上腺皮质功能减退的替代治疗。(2)本药注射剂(醇型)中含有50%乙醇,必须充分稀释至0.2 mg/ml 后才可供静脉滴注用。(3)需要大剂量应用时,可改用氢化可的松琥珀酸钠。(4)大剂量(>0.5 g)和快速注射或静脉滴注(如10 min 内)可致心律失常甚至循环衰竭。(5)用于结核活动期患者时,应仅限于暴发性或扩散型结核病,皮质类固醇可与适当的抗结核药物联用以控制病情;如皮质类固醇用于结核病潜伏期或结核菌素试验阳性患者时,必须密切观察以防病情复发。此类患者长期应用皮质类固醇期间,应接受预防性抗结核治疗。(6)由于极少数经胃肠道外接受皮质类固醇治疗的患者发生过变态反应(如支气管痉挛),因此在给药前应采取适当的防范措施,特别是对有药物过敏史的患者。(7)逐步递减药量可减少因用药而产生的肾上腺皮质机能不全现象,这种相对机能不全现象可在停药后持续数月,因而在此期间一旦出现紧急情况应恢复服药;由于盐皮质激素分泌也可能被抑制,故应同时补充盐分和(或)给予盐皮质激素。(8)甲状腺功能减退和肝硬化会增强皮质类固醇的作用。(9)皮质类固醇应慎用于眼部单纯疱疹患者,以免引起角膜穿孔。(10)糖皮质激素应慎用于非特异性溃疡性结肠炎的患者。(11)应注意观察长期接受皮质类固醇治疗的婴儿及儿童生长发育情况。(12)某些制剂中含苯甲醇,据报道苯甲醇与致命的早产儿“喘息综合征”(以持续喘息为特征的呼吸紊乱)有关。(13) 大剂量甲泼尼龙冲击每次静脉滴注应持续3～4 h,以免引起心脏不良反应。
3.2 人免疫球蛋白
3.2.1 不良反应
一般无明显不良反应,极个别患者在输注时可能出现一过性头痛、心悸、恶心等,可能与输注速度过快或个体差异有关。上述反应大多轻微且常发生在输液开始1 h 内,因此建议在输注全程观察患者一般情况和生命特征变化,必要时减慢或暂停输注,不适症状一般无须特殊处理可自行恢复;个别患者可在输注结束后发生上述反应,一般在24 h 内自行恢复。
3.2.2 禁用与慎用
(1)对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者禁用;(2)有抗 IgA 抗体的选择性 IgA 缺乏者禁用;(3)如需要,可用5%葡萄糖溶液稀释本药,但糖尿病患者慎用;(4)有严重酸碱失衡代谢紊乱者慎用。
3.2.3 注意事项
药液呈现浑浊、沉淀、异物,或瓶体有裂纹、过期失效均不得使用;本药开启后应一次输注完毕,不得分次或给第二人输用。
3.3 重组人干扰素 β1b
3.3.1 不良反应
(1)流感样症状:常见于首次注射或增加剂量时,随着注射时间的延长,流感样症状可逐渐减轻直至完全消失。(2)注射部位反应:较为常见,严重者甚至可引起注射局部坏死。注射前30 min 将药物从冰箱取出、用药前后冰敷、变更注射部位、注射部位皮肤避免直接日照和加强无菌注射技术等,可有效改善注射部位反应。(3)无症状肝功能异常:多为一过性,减量或停药后可恢复正常。(4)其他:部分患者可能出现白细胞减少和甲状腺功能异常。
3.3.2 注意事项
(1)本药避免用葡萄糖注射液稀释;(2)用药期间定期监测肝功能、血常规和甲状腺功能,推荐开始用药的前6个月每月进行相关检查。
3.4 特立氟胺
3.4.1 不良反应
(1)常见不良反应(发生率≥10%)为头痛、谷丙转氨酶(ALT)升高、腹泻、脱发、恶心。(2)其他不良反应:①超敏反应。包括某些严重的超敏反应,如变态反应、血管性水肿。②严重皮肤反应。包括中毒性表皮坏死松解症和 Steven-Johnson 综合征。③血小板减少。④间质性肺炎。⑤胰腺炎。⑥口腔炎(口疮或溃疡)。
3.4.2 禁用与慎用
(1)重度肝损伤患者禁用;(2)妊娠妇女和未采取有效避孕措施的育龄女性,特立氟胺可能导致胎儿危害;(3)有超敏反应史的患者,包括全身性变态反应、血管性水肿和严重皮肤反应者禁用;(4) 禁止与来氟米特联用。
3.4.3 注意事项
(1)在开始服用特立氟胺治疗前,应获取6个月内的 ALT 和胆红素水平数据。用药后每月至少监测1次 ALT 水平,持续6个月。(2)开始服用特立氟胺前,应先获取6个月内的全血细胞计数(CBC)结果;注意监测感染体征和症状。(3)开始服用特立氟胺前,应采用结核菌素皮肤试验或血液试验筛查潜伏性结核病感染患者。(4)育龄女性在开始特立氟胺治疗前,应排除妊娠。(5)开始服用特立氟胺前应测量血压,并在此后定期复查。
3.5 米托蒽醌
3.5.1 不良反应
(1)中度骨髓抑制:主要表现为白细胞及血小板减少。(2)胃肠道反应:食欲减退、恶心呕吐等;少数患者出现腹泻;个别患者出现发热、呼吸困难、烦躁、口腔炎、脱发,亦可引起肝(肾)损害、脱发及静脉炎。(3)心脏毒性:本药不易形成氧自由基及脂质体超氧化,故心脏毒性较阿霉素轻,主要表现为心肌肥大和纤维化。心脏毒性发生率与本药使用总剂量有关,总剂量超过140～160 mg/m2 时心肌损害概率增加,在使用过阿霉素、纵隔部位接受过放射治疗,或原有心脏疾病的患者,总剂量不宜超过100～120 mg/m2。有文献报道,本药引发心力衰竭的最低剂量为55～255 mg/m2,引发左心室排血量减少的最低剂量为21～150 mg/m2。在阿霉素总剂量超过450 mg/m2 的患者不宜再用本药,在总剂量超过350 mg/m2 的患者也应在严密观察下使用本药。(4)偶见乏力、脱发、皮疹、口腔炎等。
3.5.2 禁用与慎用
对本药过敏者、骨髓抑制、肝功能不全,以及妊娠与哺乳期妇女禁用;一般情况差、有并发疾病及心(肺)功能不全者慎用。
3.5.3 注意事项
(1)用药过程中须密切监测外周血细胞、肝(肾)功能、心电图变化,必要时采用超声心动图测定左心室排血量等。(2)不宜用于鞘内注射,避免引起截瘫。(3)本药由尿液排出,可使尿液呈蓝色,不需处理。(4)用药过程中应注意有无咳嗽、气急、水肿等提示心力衰竭的症状。(5)输注时注意避免药液外溢,如发现外溢应立即停止输注,再从另一静脉重新输注。(6)本药遇低温可能析出晶体,可将安瓿置热水中加温,晶体溶解后使用。(7)本药不宜与其他药物混合注射。
文献出处：白玉滢,于君,傅晓宁,刘万敏,贡联兵.多发性硬化症临床合理用药[J].人民军医,2019,62(12):1214-1216.