Nature子刊：系统研究麻醉剂和神经精神风险因素对神经发育的影响----利用脑类器官

一般普遍认为，在妊娠期间使用麻醉药品以及在特定环境因素下（例如母体的免疫激活和慢性压力）可能会增加后代患神经精神疾病的风险。然而，由于获取人类产前脑组织存在伦理和技术挑战，目前在定义人类特定的子宫内神经发育病理学方面进展甚微。

本研究利用人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, hiPSC）产生可再生的类器官，这些类器官再现了包括早期皮质形成在内的背侧前脑发育。

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本研究系统地将类器官样本暴露于化学定义的环境模拟化合物中，以观察人类组织中各种麻醉药品和神经精神相关风险因素对发育影响。

在平行进行的串联实验中，模拟了阿片类药物（μ-阿片受体激动剂内啡肽）、大麻素（WIN55,212-2）、酒精（乙醇）、吸烟（尼古丁）、慢性压力（人类皮质醇）和母体免疫激活（人类白细胞介素-17a；IL17a）的暴露。

研究通过一系列高通量的分析检测方法，包括最先进的16重串联质谱TMT、液相色谱/质谱（LC/MS）蛋白质组学、混合MS代谢组学和流式细胞技术，来确定细胞周期动力学和细胞死亡率，分析人源背侧前脑类器官。

研究揭示了人源组织中麻醉品使用和神经精神相关风险因素的环境模拟建模的结果，发现了常见和独特的蛋白质组、反应组和代谢组改变。在6个治疗组中，经大麻素激动剂WIN55,212-2处理的人源类器官在所有组中表现出最低的收敛性。

单细胞分析显示，WIN55,212-2增加了人源背侧前脑类器官中的DNA断裂，这是细胞凋亡的一个指标。研究随后证实WIN55,212-2在3D人源背侧前脑类器官中诱导了DNA损伤和细胞凋亡。

最后，在BrdU脉冲追踪新皮质神经发生的实验中，研究发现WIN55,212-2是唯一一种破坏人源背侧前脑类器官内新生神经元数量的环境模拟治疗方法。

图1.内源性大麻素激动剂WIN55,212-2选择性消耗人源神经元背侧前脑类器官

这项研究为人类3D生物制剂在受控实验室条件下用于解决神经精神疾病风险因素的非基因组效应提供了资源和基础。

虽然合成大麻素的作用可能与自然产生的化合物不同，但本研究数据表明，暴露于WIN55,212-2会在人类衍生的发育中的前脑组织中引起神经毒性。

因此，这些来自人类的数据支持了长期以来的观点，即母亲应当谨慎使用大麻素，以避免对子宫内发育的后代产生任何潜在的神经发育影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01189-9

编译作者：Роза（brainnews创作团队）