作者：景磊，雷静，尤浩军，延安大学感觉与运动疾病转化医学研究中心糖尿病性周围神经病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)是2型糖尿病最常见的慢性并发症之一，患病率超过50%。该并发症通常以感觉和运动神经元损伤为特征；临床表现为对称性肢体末端感觉和运动异常，如灼热样疼痛和/或针刺样疼痛、袜套样分布的蚁走感等。终末期病人生活质量明显下降，为病人带来巨大的心理和经济负担。本文就DPNP的临床表现、发病机制及中西医治疗策略进行简要综述。
1.DPNP临床表现
DPNP的发生部位一般均始于双足，逐渐向小腿和手发展。根据病程，DPNP分为急性和慢性。急性DPNP发病急、少见、多与血糖水平急剧变化有关，病人疼痛严重，伴随有感觉异常及痛觉过敏，但临床体格检查神经系统体征常不明显。急性DPNP呈现自限性，通过对症治疗多数病例在半年内即可缓解。慢性DPNP的病程常达数年，其疼痛持续时间也多在半年以上，夜间更加明显，表现为持续性灼痛、撕裂样疼痛或电击样痛、间断性刺痛、通常合并严重的痛觉过敏，且该病镇痛药物治疗效果较差。
2.1离子通道活性改变
糖尿病累及周围神经损伤后，背根神经节与轴突细胞膜上的电压门控Na+、Ca2+、K+、Cl-等通道表达发生不同程度改变，引起受损神经出现自发性放电（spontaneous discharges）和痛性神经病变。有实验证实在痛性神经病变的大鼠模型上，可观察到Nav1.7，Nav1.8mRNA和蛋白表达水平显著增高；敲除Nav1.7，Nav1.8可延缓动物的相关神经支配区域的热痛敏及机械痛敏的发生时间。Todorovic等证实在DPNP大鼠模型上的Cav3.2表达显著增加，进而引起痛觉过敏。另有证据表明糖尿病神经损伤后的脊髓背角钙离子通道上的α2-δ亚基表达异常升高也可导致痛觉过敏。
2.2受损神经元异常放电
外周神经在病理条件下能够产生异常、持续性自发放电，引起脊髓背角二级伤害感受性神经元出现功能敏化。有学者发现糖尿病痛性神经病理损害主要表现在外周细神经纤维，如Aδ纤维和C纤维，这可能是引起糖尿病大鼠对痛刺激敏感性升高的主要外周致痛因素。采用神经元胞吐抑制剂（如DD04107）抑制脊髓背角伤害感受性神经元的自发性放电和异常兴奋，可阻止神经末梢神经递质释放，减轻DPNP动物模型痛觉过敏现象。异常增多的外周伤害性传入能够造成脊髓及脊髓以上高位中枢的伤害感受性神经元兴奋性持续上升。而长时程的、大量外周伤害性刺激通过传入神经纤维不断兴奋上述伤害感受性神经元，进而引起神经元兴奋阀值降低，出现持续异常兴奋，感受野扩大，并对刺激的反应程度增强等中枢敏化现象。DPNP状态下的中枢敏化现象的维持机制复杂，多有兴奋性氨基酸、P物质的释放、离子通道异常开放，细胞内Ca2+积聚等多因素参与。近年研究发现，中枢敏化与交感神经系统功能亢进更是呈现正相关关系：表现在DPNP中呈现出交感神经与受损传入神经背根神经节形成篮网状突触联系，即交感芽生现象。病理生理状态下，交感节后神经元兴奋后释放的去甲肾上腺素可与背根节神经元上的受体结合，激活背根节神经元产生灼性神经痛以及痛觉过敏。卫星胶质细胞可通过释放ATP并激活不同亚型嘌呤受体，引起电突触通道蛋白的表达增多，在DPNP发生和发展中发挥重要作用。有学者认为以ATP为配体的嘌呤类受体具有促炎作用；糖尿病周围神经病变时，背根神经节释放的ATP可通过与P2X7受体结合激活卫星胶质细胞，导致细胞外炎性因子增多，神经细胞的兴奋性增加，参与了DPNP的发生。Li等发现神经发生病理性损伤后，卫星胶质细胞释放TNF-α使周围神经元对炎症细胞刺激的敏感性增加，促进DPNP发展。痛觉内源性调控作用在生理性痛和病理性痛调控中起重要作用。DPNP可引起抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）、甘氨酸和内源性阿片样物质介导的中间神经元和/或5-羟色胺和去甲肾上腺素神经递质介导的痛觉下行性抑制调控作用功能受损；进而诱发脊髓背角伤害感受性神经元自发放电增多，并参与脊髓水平伤害性反应的维持。GABA还可通过直接或间接影响神经轴索和神经膜，促进神经修复，改善DPNP。在1型和2型糖尿病的DPNP模型中，外周伤害性感受器的兴奋性增高可引起脊髓背根神经节和脊髓背角上的离子通道出现异常，其中包括脊髓GABA抑制功能下降。作为抑制性神经递质的GABA，与其受体结合参与脊髓水平的伤害性反应的调控作用；例如GABAA受体作为配体门控氯离子通道受体，激活后导致细胞内氯离子水平增加，引起胞膜超极化，参与DPNP伤害性反应的调控。另外，糖尿病氧化应激和炎症介导的神经水肿变性也可造成痛觉内源性下行抑制系统中的5-羟色胺和去甲肾上腺素能通路受损，进而使疼痛出现迁延和慢性化趋势。神经营养因子是对神经元与神经纤维功能的维护起着重要作用的一种蛋白质因子，其中，神经生长因子、胰岛素样生长因子和脑源性神经营养因子与DPNP的发生及发展密切相关。上述神经营养因子的不足会引起神经组织的生理功能及自我修复能力下降。有研究发现单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（神经修复剂）可修复直径较细的感觉性C型及A-δ型纤维，明显改善痛觉过敏现象。
3.DPNP临床治疗
3.1西医治疗
（1）改善代谢紊乱：糖尿病及糖尿病性周围神经病理性疼痛治疗的首选方案是降低血糖。糖尿病起始治疗的时间越早，血糖控制的越好，其受益亦越多。一般DPNP病人的血糖控制要求是糖化血红蛋白<7%，对于既往有严重低血糖、有严重基础疾病或年龄较小病人可以根据实际情况适当放宽血糖控制范围。在药物治疗的基础上，还有必要对病人进行糖尿病疾病的健康宣传和教育，鼓励病人通过控制饮食及适当的体育锻炼等措施以达到延缓糖尿病病程发展。
（2）抗氧化应激治疗：主要是通过药物治疗增加体内抗氧化物质、清除自由基并抑制氧化应激反应。α硫辛酸是最具有代表性的药物之一，其脂溶性和水溶性较好，易被机体吸收，以清除体内氧自由基，扩张血管，增加神经元及施万细胞的血流供应，促进受损神经细胞恢复。
（3）营养神经药物：甲钴胺是最常用的营养神经药物，可促进核酸、蛋白质以及卵磷脂的合成，改善神经元细胞和施万细胞的代谢合成，促进神经元细胞的修复。国内外文献显示甲钴胺在治疗DPNP病人过程中能迅速修复被损害的神经细胞，缓解肢体疼痛不适、袜套样感觉异常、运动功能障碍等症状。
（4）改善微循环：前列腺素类药物属于抗血小板聚集药物，通过扩张末梢循环的微血管，增加血流量，促进神经组织修复，达到治疗效果。尼莫地平等钙通道拮抗剂可通过降低细胞内游离钙水平，改善血液循环，提高神经细胞代谢率，同时可抑制血小板聚集、降低血浆黏稠度，不仅可以预防DPNP的发生，还可以延缓DPNP病情的发展。此外，阿司匹林、己酮可可碱等药物也已在临床用于DPNP治疗。
（5）对症镇痛：可选用阿片类镇痛药（如曲马多、吗啡）、三环类及其他抗抑郁药（如阿米替林、丙咪嗪）、抗惊厥药（如苯妥因、卡马西平）等，但这些药物因其伴发一定程度的不良反应，不建议长期使用。辣椒素主要用于局部涂敷治疗，不良反应较少。大剂量辣椒素的主要镇痛机制是通过作用于感觉神经纤维上的辣椒素受体（TRPV1），耗竭P物质及降钙素基因相关肽，从而达到较好的止痛效果。然而，辣椒素的局部作用也仅仅是短时程，不能一劳永逸的解决DPNP。
（6）外科手术：有临床研究通过外周神经减压术解除神经的外周组织压迫，可改善神经组织血液循环，提高神经细胞的代谢，有助于神经元细胞的恢复，进而缓解DPNP病人的症状。但因该治疗方案属于有创操作，未在临床广泛推广应用。
3.2中医治疗
（1）中药汤剂、中药注射液及中成药：DPNP归属于消渴并发症，大量临床资料显示中医治疗DPNP效果较好，主要是因为能够温通经络的药材可以增加外周组织的血流量，改善肢体缺血缺氧状态，进而达到缓慢改善和恢复神经的功能。
孙江波通过当归四逆汤治疗120例DPNP病人，发现当归四逆汤能减轻病人的肢体麻木、疼痛等临床症状。临床上木丹颗粒、心脉通胶囊、丹红等药物现已广泛应用。邱文娟等通过对80例DPNP病人采用甲钴胺联合丹红注射液治疗，发现甲钴胺联合丹红注射液治疗组的疗效高于单用甲钴胺治疗组。
（2）针灸：许海燕通过俞穴配伍，针灸足三里、胰俞、肺俞、肾俞、脾俞等穴位，发现针灸组神经功能指标显著优于对照组。熊静在186例DPNP病人接受胰岛素治疗的基础上，采用低/高频率的疏密波循环电针治疗模式，总疗程2个月，结果发现电针治疗组临床症状较对照组显著改善。
（3）穴位敷贴：穴位敷贴可在避免口服药物诱发胃肠道反应的情况下通过相关穴位（如足三里、涌泉）刺激，改善局部血液微循环，缓解病人症状。齐慧娟等通过消痹方穴位敷贴治疗DPNP病人，发现依帕司他联合消痹方穴位敷贴治疗病人神经传导速度及其临床症状较单用依帕司他明显改善。
4.小结
综上所述，DPNP因多因素参与和涉及外周和中枢系统的多机制调控，表现出疼痛持续时间较长，单一方法治疗效果有限这一特点。因此，临床通常采用中西医联合疗法。然而，尽管中西医结合治疗DPNP也已取得了一定的疗效，但仍需进一步研究以探明其相关治痛机制，并进一步发现疗效显著、不良反应少、经济负担低的综合治疗方案。来源：景磊,雷静,尤浩军.糖尿病性周围神经病理性疼痛表现、机制及治疗进展[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(09):649-65
（数据来源：联合国公众号《医疗废物：如何处理？》）
