【Nature子刊】零突破的希望！前脑类器官在脆性X综合症药物发现上突破小鼠模型障碍

脆性X染色体人脑类器官的显微镜图像，

绿色代表细胞质巢蛋白，红色代表核Sox2；

两者都是神经前体细胞的标记物。

图片来源：Zhexing Wen，埃默里大学，

https://doi.org/10.1038/s41593-021-00913-6

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作者：Dobby

导读：无法直接观察到脑部，且脑部的生物活动信息也是目前研究所了解到相比最薄弱的身体部分，其中的艰难挑战不言而喻。但近期，在针对脆性X综合症（影响脑部发育的遗传性疾病）的药物靶点发现和效果测试中，通过使用人类前脑类器官模型，突破了小鼠模型的障碍！

脆性X综合症是导致智力障碍和自闭症的主要遗传原因。几种发现对脆性X综合症的小鼠模型有效的药物在人体临床试验中却无效，

脆性X综合症是由单基因沉默引起的，阻止了关键的调节蛋白FMRP的产生。每3000名男性中的1名和每6000 名女性中的1名患有脆性X综合症，女性的症状通常较轻些。受影响的儿童有智力障碍、里程碑延迟，并且经常出现类似自闭症的特征，例如社交技能受损、凝视厌恶/社交焦虑和重复行为。尽管有时会开治疗精神紊乱或抗癫痫的药以缓解症状，但在临床上，没有可用于解决脆性X综合症中核心分子问题的药物。

近期，埃默里大学（Emory University）科学家发现，在探索脆性X综合症的分子和药理方面，使用人类细胞的“大脑类器官”模型比使用小鼠模型与人类的接近度更匹配。这为测试药物效果和靶点发现带来了突破！

他们的研究结果在周四，2021年8月19日，发表于《Nature Neuroscience》期刊上，研究论文名为“A human forebrain organoid model of fragile X syndrome exhibits altered neurogenesis and highlights new treatment strategies”。

博士后研究员Yunhee Kang、Ying Zhou博士和导师Yujing Li博士是该论文的共同第一作者。

论文官网截图

研究人员认为，于药物研发的小范围试验模型（'disease in a dish' model）阶段使用人脑类器官，可能是寻找新的潜在治疗方法并对其进行评估的更好方法。

“我们认为大脑类器官可能是测试治疗方法和开发新化合物的有力方法。我们没有机会能直接在人脑中去观察这个发展阶段。”埃默里大学医学院人类遗传学主席、该论文的共同资深作者Peng Jin博士说。

通过使用重编码的脆性X综合症患者捐赠的皮肤细胞，研究员们能够在细胞培养中模拟大脑发育的早期阶段。类器官对应的是受孕后10到15周时间范围的发育状况，此时的大脑发育已经能受到脆性X染色体突变的干扰。类器官只包含大脑的一部分，即前脑部分的细胞，并且这些细胞被认为是没有意识的。

与对照组的类器官相比，有脆性X染色体的类器官会加速分化，并且发送抑制信号的神经元更少。此外，脆性X神经元是过度兴奋的，排列得更快，并且倾向于以杂乱无章的模式迁移。

在该论文中，研究人员表示，人脑类器官显示的发育变化比小鼠模型“更普遍”，与小鼠模型相比，脆性X染色体基因的缺失在类器官中改变了人类脑细胞中大量基因的活性。

“这些差异可能是解释为什么以前的临床试验不成功的原因之一，”共同主要作者Zhexing Wen博士说，他在2016年加入埃默里大学成为其教职工时，从约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）带来了大脑类器官的模型。该类器官模型还被用于研究精神分裂症、阿尔茨海默症以及寨卡（Zika）病毒感染对早期大脑发育的影响。

药物效果测试

在该论文中，研究人员测试了一种mGluR5抑制剂，基于其在小鼠模型里获得的有希望的结果，该药物在临床试验中进行了测试。但是，在人类类器官培养物中，mGluR5抑制剂并不能挽救发育缺陷。

相比之下，另外两种PI3激酶抑制剂化合物（目前正在考虑用于临床试验的一种药物策略），在人脑类器官模型里，显示出的增殖细胞数量和细胞特征都能在趋近对照类器官模型组的外观。

发现新药物靶点

分析人类类器官培养物还可以发现新的药物靶点。研究人员在人类类器官中发现了许多活性发生改变的基因，但在脆性X综合症的小鼠模型中并没有发现。一个例子是CHD2，它是与自闭症和癫痫相关的主要基因。脆性X染色体的类器官会产生过量的CHD2蛋白，这表明最终的治疗策略可以集中在正常化该蛋白质水平或阻断其功能。

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论文：

Kang, Y., Zhou, Y., Li, Y. et al. A human forebrain organoid model of fragile X syndrome exhibits altered neurogenesis and highlights new treatment strategies. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00913-6

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00913-6#citeas

原文链接：

https://medicalxpress.com/news/2021-08-human-brain-organoid-aspects-fragile.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。