试管医案 | 不孕症合并多囊卵巢综合征（十一）
女34岁，夫38岁，婚后未避孕未孕8年，夫妇同居，性生活正常，月经稀发，每年1-2次，用“黄体酮”可有月经来潮，婚后1年因“不孕、月经不规律”在当地医院诊断为“PCOS”，曾采用“中药、炔雌醇/环丙孕酮片和氯米芬、二甲双胍等”治疗近3年，其中促排卵治疗10余个周期，是否排卵不详，均未妊娠。婚后5年（3年前）因“原发性不孕症、HSG示双侧输卵管周围粘连？PCOS”在当地医院行宫腹腔镜联合手术，术中见右侧输卵管伞端与周围组织粘连，左侧输卵管未见异常，亚甲蓝通液示双侧输卵管均通畅，双侧卵巢增大，皮质厚。予以右输卵管粘连分离、双侧卵巢打孔，宫腔镜检查未发现异常。术后1个月月经自然灭潮，3个周期后无自主月经。“间断服用二甲双胍、炔雌醇/环丙孕酮片及中药治疗,并间断采用HMG促排卵治疗6个月“，B超监测可有卵泡发育及排卵，但未妊娠。
男方精液检查正常。
1. 体格检查：身高 165cm，体重 75kg。BMI：27.5。
2. 辅助检查：阴道B超示右侧卵巢0.5cm以下卵泡各20个。PPD（+）。
3. 实验室检查：FSH 5.3U/L，LH 12.5 U/L，E2 53pg/ml T 0.6 ng/ml，PRL 29.3 ng/ml，INS 120min：184U/ml，余无异常。OGTT及INS5个时点、肝功、血脂均无异常。
原发性不孕症、右侧输卵管周围粘连、多囊卵巢综合征、双侧卵巢打孔术后。
1.常规IVF-ET：患者服用二甲双胍、炔雌醇/环丙孕酮片2个周期，在第2个周期炔雌醇/环丙孕酮第17天开始采用常规长方案。降调节14天，达降调节水平后，给予Gn 200U启动。Gn第6天血E2：96 pg/ml，双侧卵巢最大卵泡0.8cm，Gn增量至275U，Gn第10天血E2 873pg/ml，最大卵泡1.1cm，Gn增量至350U。Gn第13天最大卵泡1.4cm，双侧卵巢1.0cm以上卵泡各15个，血E2 4820pg/ml，Gn减量至225U。Gn第15天18mm以上卵泡共8个（最大20mm），1.4cm以上卵泡共15个，1.0-1.2cm卵泡共20个，内膜厚1.3cm，“A-”，血E2 9626pg/ml，P 2.56ng/ml，穿刺双侧卵巢1.2cm以下卵泡；当晚注射HCG6000U。36h后取卵，获卵26枚，行IVF，取卵第2天（D1）获双原核（2PN）15枚，D3获6-8细胞胚胎（2-3分）7枚。为减少中重度OHSS风险，未行新鲜胚胎移植。D5天、D6天各获4BC1枚，均冷冻保存，其余胚胎质量差放弃。
患者取卵后2天感轻微腹胀，尿量正常，B超示双侧卵巢平均直径7.5cm，盆腔积液深5cm，高蛋白流质饮食3天后自愈。3个月后黄体酮撤退后采用替代周期准备冻融胚胎移植（FET），但因内膜薄取消（替代17d内膜厚度仅0.6cm）。
人工周期3个周期后准备采用促排卵周期FET。人工周期3个周期后准备采用促排卵周期FET。月经周期第5天给予氯米芬100mg/d，共5天，周期第8天开始HMG150U/d肌内注射，戊二酸雌二醇 2mg/d，口服，周期第12天阴道超声显示1.4cm卵泡共3个，1.2cm卵泡共5个，内膜厚0.9cm，“A”，血E2 1290pg/ml，LH 5.6U/l，P 0.52pg/ml。
患者要求再次取卵，争取移植新鲜胚胎。继续注射HMG，加用促性腺激素释放激素拮抗剂醋酸西曲瑞克（思则凯）0.25mg/d，皮下注射，直至HCG日。周期第15天最大卵泡2.2cm，1.8cm以上卵泡3个，14.-1.7cm卵泡5个，0.8-1.0cm卵泡12枚，内膜厚1.1cm，“A-”，血E2 3915pg/ml，LH：3.4U/L，P：0.5pg/ml。当日22时注射曲普瑞林0.2mg，35h取卵，获卵12枚，第3天获优质胚胎8枚，移植2枚8细胞优胚。剩余胚胎培养至第5天，获4BB囊胚1枚，4BC囊胚2枚，第6天获4BC囊胚1枚，共冷冻囊胚4枚。黄体期支持给予黄体酮80mg/d，肌内注射，地屈孕酮10mg/d，获临床妊娠，无OHSS表现，后足月妊娠分娩一子，健康。
1. 难治性/顽固性或严重PCOS：目前多将氯米芬抵抗称为难治性/顽固性或严重PCOS，即经氯米芬治疗3个周期中至少1个周期氯米芬的用量达150mg/d，且临床表现为无排卵型月经，或是行促排卵治疗后患者有排卵，经3-6个月仍未妊娠者，发生率15%-20%。
2. 氯米芬仍然是大数PCOS无排卵不孕患者的一线治疗药物；FSH低剂量缓增方案和腹腔镜下卵巢打孔并列为PCOS无排卵不孕患者的二线治疗。对于高胰岛素血症，肥胖或耐氯米芬的患者用FSH前可先用二甲双胍。PCOS伴有输卵管损伤、严重子宫内膜异位症、男方不育因素或二线治疗失败者选用三线治疗——IVF-ET助孕（手术治疗）。
3. 手术治疗PCOS的机制不清，但与以下作用可能相关：（1）手术使卵巢体积缩小，降低了其对垂体的过度敏感，同时手术切开或破坏增厚的卵巢包膜、减低卵巢内张力，增加了排卵可能性；（2）手术破坏或去除卵巢部分基质，使卵巢源性的睾酮、抑制素等抑制促性腺激素的物质合成减少，垂体Gn分泌增加；（3）术后卵巢局部睾酮水平下降、过多的IGF-1受体减少，以及由于睾酮水平下降而减少了瘦素的合成及释放的抑制及外周雄激素向雌激素的转化减少而抑制LH的正反馈分泌-均有利于卵泡正常发育；（4）手术部位局部炎性反应，使淋巴细胞、巨噬细胞等聚焦，释放多种具有促排卵作用的细胞因子和物质；（5）手术可能破坏或干扰卵巢内肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而该系统亢进与PCOS发病相关。
4. 卵巢楔形切除与打孔术的并发症：（1）盆腔粘连，如腹腔镜下激光OWR粘连发生率50%，电凝LOD 23%，术时操作轻柔，减少不必要的损伤和电凝等，创面涂几丁糖、intecreed手术膜等防粘连药，但这些药物防粘连的疗效尚不肯定；（2）卵巢功能减退或早衰，并非罕见，与手术楔形切除范围的大小以及卵巢打孔的多少、深度、电凝时间的长短、激光的能量等密切相关。此外，约10%患者LOD术后2年内复发排卵障碍。该例患者经双侧卵巢打孔治疗后3个月复发，虽经促排卵治疗仍未妊娠，除了其复杂的内环境因素外，不排除术后盆腔粘连因素的影响。
此外，经阴道超声引导下小卵泡穿刺或卵巢细针穿刺因操作简便、创作小、可重复性好、术后盆腔粘连及卵巢早衰的风险小、而且获得的未成熟卵尚可做体外成熟培养、IVF-ET或冷冻而受到关注。对严重PCOS患者在开始Gn促排卵前进行经阴道穿刺治疗可以改善IVF-ET预后。
5. PCOS患者在进行控制性超促排卵过程中易出现卵巢高反应、卵泡发育缓慢、空卵泡OHSS等现象。（1）IVF前采用炔雌醇/环丙孕酮片预处理3个周期可以显著降低PCOS患者高LH及高雄激素水平；随着炔雌醇/环丙孕酮片预处理时间延长，空卵泡率和OHSS发生率进一步下降，受精率得到改善。（2）微刺激方案中GnRH-代替HCG诱导卵子成熟最大限度避免了OHSS的发生。
