科研速递 | ICU多器官功能衰竭患者的营养支持治疗研究进展
多器官功能衰竭（MOF）是ICU患者易发生的较为严重的综合征，可延长ICU时间，增加晚期病死率。近年来，MOF病理特征及预后等发生明显变化，其最新表现即持续性炎症、免疫抑制合并分解代谢综合征（PICS）。适宜的营养支持对延缓MOF患者病情进展有重要作用。本文就ICU发生MOF患者的营养支持治疗研究进展综述如下。
N1
MOF发展
20世纪80年代早期，防治腹腔感染的措施之一是早期肠内营养（EEN），其可减少细菌易位导致的MOF。但部分MOF患者无确切的感染部位，表现为脓毒症综合征，其核心内容为机体以炎性反应为主，即损伤初期导致的系统炎性反应综合征（SIRS）与机体诱导的代偿性抗炎反应综合征（CARS）间的抗衡，以及有关的血流动力学变化、组织循环灌注、代谢改变和器官功能障碍的叠加迁延。SIRS／CARS相互作用诱导自毁性炎性反应，导致不同程度的免疫抑制、感染和器官功能障碍，即所谓的MOF双峰现象：早期MOF（主要由中性粒细胞介导的过度的先天免疫，由SIRS诱导）和晚期MOF（继炎性反应后抗炎反应导致的免疫制相关的晚期感染性MOF，与CARS相关）。基于对MOF双峰现象变化的深刻理解和共识，SIRS／CARS模式替代脓毒症综合征成为MOF患者主要病理改变。同时，免疫学家聚焦CARS的特点，营养学家则关注使用免疫强化营养素制剂的EEN对CARS的逆转作用。
20世纪末期，随着脓毒症风险筛查的广泛应用，脓毒症综合征实质上基本消失，ICU患者中大部分进入慢性重危疾病阶段，即ICU入住时间14ｄ以上，且伴随低水平多器官功能障碍的进展。上述ICU理论实践进步发展的结果是重症患者脓毒症定义更新、内涵丰富完善及疾病状态PICS模式的出现。基于MOF研究的进展和新的基础免疫学观察，SIRS/CARS概念框架逐渐被PICS模式替代。
N2
PICS发展
创伤和脓毒症损伤诱导SIRS和CARS同时发生，若SIRS被控制，ICU患者病情进展可能止于早期MOF或爆发性死亡。随着现代医学的进步和ICU监护措施的改善，病情进展延缓，患者可康复或由于进入慢性危重状态伴随器官功能障碍而滞留ICU。PICS的临床特点是尽管给予理想的营养支持，患者仍出现反复感染，伴随大量瘦体组织丢失的持续急性相反应、伤口愈合不良及压力性溃疡，出院后由于严重的认知和功能障碍，难以完全康复并最终死亡。Gentile等研究结果显示，晚期MOF患者发生PICS较常见，且几乎难以自行逆转。PICS替代慢性危重症成为外科晚期MOF患者主要的病理生理状态从而导致ICU时间延长，并致患者慢性死亡。
N3
EEN在预防肠功能障碍导致MOF中的作用
早期研究结果显示，EEN可降低重大创伤患者的院内感染发生率。但部分患者发生MOF的病因未明，限制了EEN的广泛应用。创伤性休克和脓毒血症为常见导致MOF的原因，二者均可损伤肠道，诱发促炎因子释放，放大SIRS反应，导致肠黏膜血流障碍、通透性增加等各种胃肠功能障碍。MOF的潜在病理机制有多种，但细菌易位被广泛认可，这为EEN发挥作用提供了理论基础。在脓毒血症、肠道缺血再灌注损伤等各种模式状态下，肠内营养素可逆转休克诱导的黏膜低灌注，改善肠动力减少及肠梗阻诱导的细菌定植。研究结果显示，EEN可减轻危重症诱发的肠渗透性增加及CARS的严重程度，支持黏膜相关淋巴组织功能，促进黏膜相关淋巴组织分泌IgA，促进患者康复。Fukatsu研究结果显示，缺乏肠内刺激可引起快速性、进行性肠黏膜相关淋巴组织Ｔ细胞、Ｂ细胞减少，降低肠道和呼吸道IgA水平，而肠道营养恢复３～５ｄ后可逆转多种人类免疫缺陷，降低感染易感性。
N4
肠外营养（PN）
危重症患者常伴随禁忌EEN的合并症，通过EEN获得目标能量具有一定局限性。对部分EEN延迟或供给不足者，部分能量和蛋白质需求可通过补充性肠外营养（SPN）来获取，但费用昂贵。有研究结果显示，PN可弥补胃肠功能障碍患者EEN供能不足的缺点，且不影响患者病死率。关于何时启动PN目前尚无明确标准。MOF重症患者肠外营养指南认为，应早期启动PN，即未获得目标营养２ｄ后即可启动PN。而美国肠外肠内营养学会指出，未达到目标能量７ｄ时方开始启动PN。研究结果显示，对于３ｄ内单独EEN供能＜６０％目标量的ICU患者及时启动SPN，可有效减少累积性能量亏损，降低感染并发症发生率，缩短ICU及住院时间，降低医疗费用。
N5
免疫强化肠内营养
免疫强化肠内营养对于外科术后患者，创伤、烧伤面积＞３０％的患者，癌症及机械通气危重症患者有重要意义。各种免疫调节补充剂如：精氨酸、ω－３脂肪酸、鱼油、谷氨酰胺、硒、维生素Ｃ和维生素Ｅ等，可降低感染发生率，缩短机械通气及住院时间，但未显示降低患者病死率。研究结果显示，免疫强化肠内营养可直接减弱炎性反应，降低白细胞介素－６等炎性因子表达。Painter等将240例严重颅脑创伤患者分为２组，给予免疫强化肠内营养者126例为观察组，标准肠内营养者114例为对照组，结果显示观察组血清前白蛋白水平较对照组升高，机械通气时间及ICU时间较对照组缩短，脓毒血症发生率较对照组降低（P＜0.05）。Galban等研究结果显示，免疫强化肠内营养不仅可抑制MOF患者的菌血症和继发性院内感染，还可降低患者病死率，改善临床结局。
N6
PICS营养支持
PICS是多因素作用的结果，受激素和细胞应激反应的影响。对持续性低水平炎症分解代谢导致的PICS“恶病质”状态，肠内营养及PN干预均无明显效果，其原因为持续性低水平炎性反应可引起肌肉减少综合征，促进蛋白质分解代谢。目前关于PICS的营养支持治疗报道较少，但老年肌肉减少症、严重烧伤、癌症恶病质等疾病的临床表现与PICS相似，均伴随低水平持续性炎性反应状态，PICS患者的营养支持治疗可从中进行借鉴。
01
肌肉减少症：
肌肉减少症与年龄相关，以进行性全身广泛性骨骼肌纤维体积和数量（质量）减少、骨骼肌力量下降、功能减退为特征，其量化指标包括：（1）肌肉：男性＜7.0kg/ｍ²，女性＜5.4kg/ｍ²（双能Ｘ线）；男性＜7.0kg/ｍ²，女性＜5.7kg/ｍ²（生物电阻抗）；（2）握力：男性＜26kg，女性＜18kg；（3）步速＜0.8m/s。Shibahashi等研究结果显示，肌肉减少症可明显增加老年脓毒血症患者的病死率。合成代谢营养是治疗肌肉减少症和PICS的有效方法，通过营养补充剂联合阻抗训练可促进蛋白合成、抑制餐后肌肉蛋白的分解，增加肌肉质量，改善骨骼肌功能状态。研究结果显示，补充性激素包括睾酮、氧雄龙、生长激素等替代疗法在肌肉减少症的治疗中也起一定作用，但其实际作用尚需探讨。Calvani等研究结果显示，当肌肉减少症患者卧床时，其主要营养是源于饮食的氨基酸用以延缓或阻止肌肉蛋白分解。Morley等列出了几种肌肉减少症及PICS高风险患者补充营养的策略，其中联合方案由锻炼和补充亮氨酸、肌酸组成，但临床效果尚未明确。
02
严重烧伤：
大于40％体表总面积的严重烧伤可引起严重持续性肌肉分解，且创伤后整体分解代谢持续数月至数年，骨骼肌代谢失衡甚至达３a。体质量丢失３０％可导致免疫功能障碍，伤口愈合延迟，严重感染，体质量下降40％可导致患者死亡。严重烧伤急性期静息能量消耗可超过正常值的40％～100％。研究结果显示，高碳水化合物含量的肠内营养由于脂肪供能比率偏低，并增加ω－３脂肪酸剂量，辅以谷氨酰胺、丙氨酸、精氨酸等，有助于肝脏供能和促进伤口愈合，对严重烧伤患者的恢复有重要意义。蛋白质供给量为成人4.5-2.0g/(kg·d)，儿童2.5～4.0ｇ／（kg·d），免疫强化饮食ω-６:ω-３可增至6:3～1:1。但烧伤患者若过度营养，可致高血糖、PN相关性肝功能障碍。重大烧伤后肌肉衰减和持续蛋白丢失，合成代谢补充是临床关注的焦点。烧伤后第１年，氧雄龙可增加胰岛素样生长因子的分泌，配合锻炼可明显增加瘦体组织和肌肉力量。生长激素是潜在的合成代谢制剂，对烧伤后代谢反应的调节有一定帮助。重度烧伤患者营养支持治疗启动时机、应用路径、营养素的成分及剂量目前尚无统一标准，个体化营养供给需贯穿治疗全程。
03
癌症恶病质：
恶病质是以进行性体质量下降、肌肉丢失、萎缩和继发性贫血为特征的复杂性代谢状态，其首先降解机体骨骼肌储备。目前认为，蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢障碍与癌症恶病质、脓毒血症及PICS发生相关。由肿瘤坏死因子－α、白细胞介素－６及干扰素－γ等细胞因子介导的炎性反应可增加患者能量消耗；同时由于抗癌治疗，卧床、抑郁等相关性厌食导致营养素摄入减少，营养摄入不足及消耗增加引起患者肌肉分解及萎缩，体质量下降。药物干预包括抗炎、促进饮食和代谢药物应用对癌症恶病质的治疗具有一定效果，远期疗效有待探讨。结合药理、身体锻炼和个性化营养支持对改善癌症恶病质症状有一定积极作用。因此，尽早监测、明确恶病质并给予特殊营养支持，以改善蛋白质合成障碍、减轻分解代谢和体质量下降。
04
PICS与代谢：
无论创伤、脓毒血症、慢性疾病状态或癌症，均存在肌肉蛋白合成减少、分解增加及细胞因子介导的肝脏蛋白合成增加等。因此，无论癌症或脓毒血症患者，均表现为进行性骨骼肌减少，最终发展为虚弱无力或衰弱。但阻断某些细胞因子介导的炎性反应并未显示逆转恶病质状态，究其原因，与多种炎性因子相互作用、相互影响有关。PICS患者应激反应时，骨髓源性髓系抑制细胞明显增生，但未成熟的髓源性髓系抑制细胞可引起代谢活跃并分泌大量炎性因子，从而促进急性相反应，包括蛋白质的分解代谢。此外，先天或适应性免疫抑制及营养不良导致蛋白分解代谢也是导致PICS的主要原因。针对这些因素的潜在治疗策略，可能有益于改善脓毒血症或PICS患者的恶病质状态。
N7
结语
MOF潜在的病理机制是从SIRS／CARS转向PICS，且ICU患者发生MOF现象呈增加趋势。MOF患者的营养支持主要包括肠内营养、PN及免疫强化肠内营养等。如MOF患者转化PICS，传统的营养干预难以奏效。EEN在早期ICU监护中有效，但晚期ICU的营养干预较为复杂，因此须强调合成代谢营养，使用营养补充剂、免疫强化剂及等营养制剂。
作者：宁华英 吴琦