宾夕法尼亚大学董雷教授：质子FLASH治疗
日前，在中国生物医学工程学会医学物理会青年委员会第四届青年论坛暨AAPM(美国医学物理师协会)分享会上，宾夕法尼亚大学医学物理系主任董雷教授做了题为《质子FLASH治疗》的演讲，分享了FLASH技术的理论、备受关注的原因及当前临床相关研究工作的进展，质子中国将内容整理后与大家分享。
董雷教授表示，FLASH治疗成为热门话题与其良好的治疗特点有关，即FLASH治疗可以保护正常组织的同时又不影响肿瘤的治疗。如下图所示，法国生物学家Favaudon团队的研究显示，由左到右分别为：对照组；采用17 Gy的光子放疗照射小鼠肺部，24周后，小鼠肺部出现肺纤维化；采用17 Gy的FLASH治疗，小鼠肺部纤维化程度非常低；采用30 Gy的FLASH治疗，小鼠肺部纤维化程度虽较17 Gy的FLASH治疗有所增高，但仍低于常规的光子放疗组。而相同剂量照射的情况下，光子放疗与FLASH治疗的肿瘤控制率相似。
目前有许多电子束FLASH治疗的研究，但与质子束相比，电子束的透射能力降低、侧向半影较大，因此，在应用方面，董雷教授认为质子束FLASH治疗的潜力更大。
研究人员发现，在细胞培养中尚未显示出FLASH效应。FLASH治疗与组织微环境之间有着非常重要的关系，但活体动物试验的复杂性使得研究较为困难。对于肿瘤微环境而言，氧气是影响肿瘤细胞的生长及死亡的重要因素。
当前主流的FLASH原理是缺氧影响。在FLASH的高剂量辐射照射下，氧气会迅速变为自由基并与其它元素结合，造成细胞的缺氧状态。由于氧气是放射的增强剂，氧气的减少会降低治疗效果，因此，在照射到正常组织时，FLASH可以保护正常组织，具体视给定的照射剂量而定。
宾夕法尼亚大学是最早开展质子FLASH治疗试验的研究机构，也是全球首家发表动物试验结果的研究机构。如下图所示，团队利用人为控制的脉冲产生器控制脉冲束的递送；另外，团队利用碘化钠检测仪和质子产生的瞬发伽马射线监测FLASH治疗的剂量率，从而做到良好的质量管理。最终结果也证明剂量率对动物试验结果有很大影响。
如下图所示，由上到下分别显示了正常状态下的小肠组织形态；常规剂量率照射后小肠细胞坏死；FLASH超高剂量率照射后，小肠形态介于上述两组之间，虽有细胞损伤，但形态基本正常。
AAPM2020报道了辛辛那提儿童医院的研究人员的最新FLASH研究结果。试验将小鼠分成四组：第一组采用正常剂量率照射小鼠腿部；第二组采用FLASH治疗，剂量率为60 Gy/s，分两次照射，间隔1.5 min，提供足够的时间恢复组织的氧气含量；第三组采用FLASH治疗，剂量率为60 Gy/s，一次照射；第四组提高FLASH剂量率到115 Gy/s。结果表明，与常规剂量率的放疗相比，FLASH治疗可以改善小鼠腿部肌肉收缩情况，降低皮肤毒性反应；更高剂量率的FLASH治疗改善放疗毒性反应的效果更明显。
瑞士PSI研究所的研究结果表明，利用高能质子可以增加质子FLASH治疗的剂量率，并做了相关的模拟试验。瑞士PSI研究所也在不断提高FLASH研究的设备配置，目前已将其中一间质子治疗室改为质子FLASH治疗研究室。
马里兰大学的研究人员根据治疗计划模拟质子FLASH治疗人体肺部可达到的效果。结果显示，与常规剂量率(1 Gy/s)的照射相比，质子FLASH治疗(40 Gy/s)可降低30%的肺纤维化，并降低放射性皮炎的发生率。
密歇根大学的研究人员改造了一台直线加速器以产生电子束FLASH，由于质子与物质相互作用时会产生声波，研究人员利用超声波进行了FLASH测量。该项研究获得了AAPM2020最佳物理奖.
质子FLASH治疗在动物研究中显示出明显的正常组织保护效果，同时对肿瘤的治疗效果不变。目前，FLASH的生物学效应和原理尚不清楚，仍在研究中。另外，由于目前的加速器设计，大体积的肿瘤治疗受到限制，射穿技术似乎以剂量适形为代价提高了剂量率，另外在FLASH模式下使用布拉格峰也尚在开发中。质子FLASH治疗的剂量率成为重要的设计和质量检查问题；许多研究课题需要更多细节研究。
最后，董雷教授提到FLASH研究需要多学科团队合作，包括生物学、临床肿瘤学、物理学以及动物实验室的配合。(质子中国 编辑报道)