研究进展|ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸或有抗癌作用
要点
ω-3和ω-6 PUFA可优先聚集在酸性肿瘤细胞的脂滴中
过量的LC-PUFAs在酸性肿瘤细胞中经历过氧化作用并诱导铁死亡
DGAT抑制剂（DGATi）可防止脂滴的形成，促进铁死亡
DGATi增强ω-3 LC-PUFAs对小鼠肿瘤生长的抑制作用
肿瘤患者的细胞代谢与正常人不同：肿瘤疯狂争抢营养物质，进行无氧代谢。产生大量酸性物质，导致肿瘤酸中毒（tumor acidosis）。反过来，处于肿瘤内部酸性微环境的细胞为了繁殖会利用脂质以代替葡萄糖作为能量来源（2016）；这些利用了脂质的细胞具有侵袭性，还能获得迁移能力（2020）。但研究人员很快发现，脂肪酸对酸化（acidotic）的肿瘤细胞所产生的反应截然不同，一些脂肪酸会刺激肿瘤细胞，另一些则会杀死肿瘤细胞。
人体常常会摄入不同类型的脂肪酸，如ω-3和ω-6。在ω-3脂肪酸中，二十二碳六烯酸（DHA）对于大脑功能、视力以及机体炎症的调节至关重要，总体来说对人体有益。
比利时实验与临床研究所药理学与治疗学系Olivier Feron等阐明了促使DHA和其它相关脂肪酸减缓机体肿瘤发生的机制，相关成果2021年6月8日在线发表于《细胞·代谢》（CellMetabolish，IF 27.3）上。
研究人员采用铁死亡（ferroptosis）来评价肿瘤细胞死亡情况。铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。（表1）主要机制，简单地说，主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4）的表达量的降低。
表1 铁死亡、凋亡、自噬3种细胞死亡方式比较
细胞中有益脂肪酸的数量越多，其发生氧化的风险就越低。正常情况下，在肿瘤组织的酸性区室中，细胞会将这些脂肪酸以脂滴的形式储存，脂肪酸在脂滴中能被保护而免于氧化作用；但当存在大量DHA时，肿瘤细胞则会不堪重负无法储存DHA，从而就会被氧化并导致细胞死亡。通过使用一种脂质代谢抑制剂（DGATi）来预防脂滴的形成，可进一步放大这种铁死亡现象。
图2 ω-3和ω-6 PUFA在酸中毒时具有选择性的细胞毒性作用。
不同脂肪酸对HCT-116肿瘤细胞生长的影响（A，pH 6.5 vs pH 7.4，50 μM诱导72 h）以及对HCT-116 肿瘤3D球体生长的影响（B，50 μM诱导7 d）。50 μM DHA或DPA对在不同pH（C）条件下或22mM碳酸氢盐（D）存在条件下诱导7 d对HCT116肿瘤3D球体生长的影响。
研究人员使用了3D肿瘤细胞培养系统——spheroids（球状态）。当DHA存在时，球状体首先会生长，随后会发生内爆；与传统饮食的小鼠相比，用富含DHA的饮食喂养的小鼠，肿瘤的发展明显减缓。
总之，研究揭示了DHA在帮助抗癌上的潜力。研究人员建议成年人而言每天DHA的摄入剂量为至少250 mg，但日常饮食平均每天只能提供50—100 mg的DHA，远低于DHA的最佳摄入量。营养制剂或饮食中的PUFA或能作为一种选择性地辅助性抗肿瘤方式。
参考文献