肝脏里的谍影重重！中国科学家揭示早期复发肝癌的免疫微环境与肿瘤免疫逃逸机制

原发性肝癌，简称肝癌，在我国是高发恶性肿瘤，每年新检出病例占全球一半以上，致死率居高不下，成为临床肿瘤研究的前沿热点。而复发性肝癌，在肝癌手术后5年内发生率高达60%~70%，其中有2/3是在术后2年内复发（早期复发），成为影响患者预后的关键因素，也是临床研究中的难点。

北京时间2020年12月24日凌晨0时，Cell刊发了一项复发肝癌相关的重磅研究成果。

复旦大学（中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与深圳华大生命科学研究院合作，采用单细胞RNA测序技术，从单细胞水平上揭示了早期复发性肝癌的免疫特征和肿瘤免疫逃逸机制。

该项研究为肝癌免疫治疗所作的理论贡献自不必说，当中揭示的复发性肝癌肿瘤细胞与免疫系统博弈的微观过程更是堪比精妙的谍战情节。

让我们一睹为快！

起先，研究团队发现复发性肝癌与原发性肝癌的免疫细胞类群分布有差异，在早期复发的肝癌肿瘤当中，3种与肿瘤免疫相关的免疫细胞数量有显著差异：负责免疫识别的树突状细胞（DC）和负责免疫进攻的CD8+ T细胞数量更多，而发挥免疫抑制作用的调节性T细胞数量更少。

表面看来，在复发性肝癌当中，机体对肿瘤细胞的免疫识别和攻击能力应该更强，肿瘤细胞逃逸的可能性更小。但这明显与实际情况不相符。研究团队推断，复发性肝癌的肿瘤免疫逃逸机制与原发性肝癌不一样。

之后，研究团队发现，在复发性肝癌当中，肿瘤细胞狡猾得超乎意料。

1） 假扮平民，蒙混过关——

复发性肝癌当中的肿瘤细胞蒙混过关，免疫系统不易察觉

在复发性肝癌当中，有大约50%的CD8+ T细胞来自原发性肝癌，它们有免疫记忆，可以对抗原快速进行二次打击，发挥高效的免疫杀伤作用。

但在复发性肝癌中，这些CD8+ T细胞却始终处于未激活状态，细胞毒性低，克隆扩增数量少，根本没有发挥免疫杀伤功能。这是什么缘故？

原来，复发性肝癌的肿瘤细胞是一支非常狡猾的队伍，它们也来自于原发性肿瘤细胞，但却是一个不起眼的少数派分支，容易被免疫系统忽略。具备免疫记忆的CD8+ T细胞并不认识它们，最终放任这些肿瘤细胞生长，复发肿瘤就不再受控。

2） “教官”半路去喝酒，“新兵”空转悠——

复发性肝癌当中的肿瘤细胞迷惑“教官”，“新兵”得不到训练，预备方案也失效了

在原发性肿瘤当中，机体原本有一套机制来补足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC细胞识别肿瘤抗原，指导新的CD8+ T细胞发挥免疫杀伤功能。

然而，复发性肝癌当中的肿瘤细胞也发展出了对策，它们大量表达PD-L1分子，优先与DC细胞结合，导致DC细胞被占位，无法将免疫激活信号传递给还未受过免疫训练的CD8+ T细胞，使得新来的CD8+ T细胞不能被激活，也就发挥不出免疫杀伤功能。

该项研究首次从细胞层面揭示复发肝癌当中肿瘤细胞与免疫细胞的精妙对战，让人忍不住感叹，肿瘤细胞不仅有强烈的求生欲，还有非常智慧的生存机制。单细胞测序技术为微观解读细胞的行为与免疫机制提供了全新的工具，使得我们能更好地了解复发肿瘤的免疫特性，从而有可能从肿瘤复发监控和用药方面更好地应对。