【欧洲神经外科学会（EANS）颅底分会共识】进袭性垂体神经内分泌肿瘤:目前的实践，争议和展望
《Acta Neurochir (Wien)》 2021 年8月8日在线发表法国、瑞士、比利时、德国、意大利、英国、西班牙、美国、奥地利的Sam Ng, Mahmoud Messerer, Julien Engelhardt,等19位专家代表欧洲神经外科学会（EANS）颅底分会（skull base section）撰写的，《进袭性垂体神经内分泌肿瘤:目前的实践，争议和展望。Aggressive pituitary neuroendocrine tumors: current practices, controversies, and perspectives, on behalf of the EANS skull base section 》（doi: 10.1007/s00701-021-04953-6.）。
【摘要】
进袭性垂体神经内分泌肿瘤(APT)占垂体肿瘤的10%。对其的管理是一个快速发展的临床研究领域，并已引导脑垂体学组转向类似神经肿瘤学的方法。最近提出的替代“垂体腺瘤”的新术语“垂体神经内分泌肿瘤”(PitNet)反映了这种范式的变化。在这篇综述中，我们旨在提供进袭性垂体神经内分泌肿瘤(APT)管理方面的实际知识、争议和建议。我们概述了当前的预后标志物，包括最近的五层临床病理分类。我们从神经外科的角度进一步建立和讨论以下建议:(i)因为可能有潜在的辅助药物治疗，应在疾病的每个阶段对手术和多阶段手术(对有症状的患者伴或不伴鞍旁切除术)进行讨论；(ii)替莫唑胺对大多数患者有效，虽然有30%的患者无应答，尚不确定启动和中断该治疗的最佳时间；(iii)某些具有特定临床病理特征的患者可能受益于早期的局部放疗和/或化疗；(iv)新的治疗方法，如VEGF靶向治疗和抗CTLA -4/抗PD1免疫治疗是有前景的，应作为第二或第三线治疗进行讨论。最后，无论神经外科医生必须对“垂体腺瘤”或“垂体神经内分泌肿瘤(PitNet)”进行手术，在疾病的每个阶段他们的角色和专业知识都是至关重要的，促使我们的社团应对概念和治疗资源的不断发展。
引言
腺垂体内分泌肿瘤长期以来被认为是“良性”肿瘤，在大多数情况下，通过包括药物和/或外科治疗在内的标准治疗方法得到满意的治疗。然而，侵袭性垂体神经内分泌肿瘤(APT)占垂体肿瘤的10%，具有很高的再生倾向，具有进袭性（aggressive）和转移扩散的放射影像学和组织学特征。为了更好地反映垂体肿瘤进袭性的临床谱系，并解释由此产生的诊断和治疗挑战，最近有人提出建立“垂体神经内分泌肿瘤(Pituitary neuroendocrine tumors，PitNets)”的新术语，以取代垂体“良性”腺瘤和“恶性” 癌之间（between pituitary “benign” adenomas and “malignant” carcinomas）的现有二分法（the pre-existing dichotomy）。事实上，关于这些肿瘤的相关预后特征一直存在争论（a debate persists on the relevant prognostic characteristics of these tumors）:根据如有丝分裂计数、Ki-67增殖指数、p53蛋白过表达、肿瘤生长模式以及对标准最佳治疗的抵抗性（based on different biological and clinical parameters such as the mitotic index, the Ki-67 proliferation index, the overexpression of the p53 protein）等不同的生物学和临床参数，已经提出了几种预后分类。
检索策略
根据系统评价和荟萃分析首选报告项目(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Metaanalyses，PRISMA)进行了系统评价。文献检索在Medline上进行，包括2010 - 2020年发表的所有文章。请注意，使用MEDLINE高级研究工具，病例报告、综述、系统综述、指南和非对照研究被排除在检索之外。然后将选定的文章提交欧洲神经外科学会（EANS）颅底分会。在此过程中，EANS专家建议补充文章(包括指南、综述、特别感兴趣的非对照研究和较早的研究)。PRISMA流程图如图1所示。
图1 检索策略。
诊断和预后
定义和评价
进袭性垂体神经内分泌肿瘤（APT）的定义是基于肿瘤在标准治疗(包括药物治疗、手术和放疗)下仍倾向于显示侵袭性和再生长的放射影像学征象（The definition of APT is based upon the tumor propensity to show radiological signs of invasiveness and regrowth despite standard therapies, including medical treatments, surgery,and radiotherapy）。评估肿瘤再生长的一个关键点是在初始手术治疗期间达到的可切除性程度（the level of resectability achieved during the initial surgical treatment），因为在次优切除后的肿瘤残留生长必须与即便有专家的手术管理下的肿瘤复发区分开来。手术应由具有丰富经验的专业外科医生进行，因为初始切除范围是一个重要参数，它极大地影响复发风险和对后续治疗的抵抗性。初始、术后和以不同时间间隔的重复MRI扫描(如果怀疑有骨质侵袭作评估，可选择与CT扫描结合)是测量尺寸演变和对邻近解剖结构侵袭的必要条件。在标准的临床实践中不采用体积测量，但应该推荐测量体积，因为特别是多房性和多灶性肿瘤（multi-loculated and multifocal tumors），体积测量比1D或2D测量更可靠，可以识别部分应答和/或进展性肿瘤。为了检测体积扩张的变化，在整个随访过程中必须与以前的MRI扫描测量值进行系统比较。侵袭性的放射影像学征象应通过Knosp分级来评估，Knosp分级是描述侧方肿瘤侵袭海绵窦的有效分类。此外，放射影像学评估结合机器学习分析可能成为预测垂体瘤增殖潜力的未来工具。总的来说，放射影像学的进化、重复的内分泌评估和肿瘤行为对选定治疗的反应必须在一个包括内分泌学专家、放射影像学专家、放射肿瘤学专家、病理学专家和专门的神经外科医生的多学科专家团队中进行讨论。
虽然垂体癌非常罕见(根据德国垂体肿瘤登记，占所有垂体肿瘤患者的0.12%)，但最近的研究支持进袭性垂体神经内分泌肿瘤（APT）和垂体癌之间可能存在病理生理连续性（pathophysiological continuum），因此，有必要在出现新的临床症状(如神经损伤、头痛、背痛)和/或在明显的残留疾病与内分泌测量结果不一致（in case of dissociations between apparent residual disease and endocrine measurements.）的情况下，采用形态测量(脑和脊柱MRI扫描、全身CT扫描)和功能(PET扫描)成像对转移性疾病进行额外筛查。垂体癌最常见的转移部位是颅脑脊髓部位、颈部淋巴结、肝脏、骨和肺的部位。值得注意的是，目前尚无科学依据支持对无症状稳定的APT患者进行系统的全身检查。
预后标志物
根据WHO 2004分类，Ki-67标记指数超过3%和P53核染色免疫阳性可定义具有进袭性可能性的“不典型（atypical）”腺瘤。仅仅这些标准，没有随后的临床和放射影像学考虑，被认为是不充分的，不典型腺瘤的发生率范围很广，取决于研究系列，且预后价值较低。WHO 2017年分类首次确认了垂体转录因子的相关性，并在腺垂体肿瘤中区分了3种谱系:垂体特异性转录因子1 (PIT1，重组[regrouping]泌乳素细胞、生长激素细胞和促甲状腺激素细胞肿瘤)，垂体细胞限制因子(TPIT，对应促肾上腺皮质激素细胞肿瘤)，剪接转录因子1 (splicing transcription factor 1,SF1，对应性促性腺激素细胞肿瘤)。值得注意的是，“不典型腺瘤”一词已从WHO 2017年的分类中删除，表明组织学特征本身可能具有预后价值，即使对每种类型的进展风险仍尚未达成共识。总的来说，泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤代表了APT最常见的特征，具有一些独特的“高危”组织病理学特征。例如，现在已经确定，男性泌乳素细胞瘤具有潜在的进袭性行为，相比女性泌乳素细胞瘤，较大，侵袭性较强，而且对治疗有抵抗性。雌激素受体-α的表达似乎与泌乳素细胞瘤的进袭性呈负相关。其他高危垂体肿瘤是静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，提示其比库欣病、Crooke细胞肿瘤和稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤更具进袭性。也有人认为静默性生长激素细胞和多激素静默性PIT1肿瘤具有进袭性，但仍存在疑问。
另一个不依赖于肿瘤组织病理学本身，而是依赖于替莫唑胺(TMZ)反应的预后标志物是O-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的肿瘤甲基化状态。同高级别胶质瘤和恶性神经内分泌疾病，有MGMT甲基化的肿瘤有望对TMZ表现出较好的反应。然而，尚不清楚MGMT作为APT中的生物标志物的临床用途，因为需要解决MGMT实验室技术的标准化。
预测分类
法国于2013年引入了5层预后临床病理分类（fve-tiered prognostic clinicopathological classifcation）(图2)。在一项前瞻性单中心队列研究和一项大型回顾性多中心队列研究(随访8年)中，5层分级得到验证。据作者所知，这一预后分类至今仍是目前ESE 2018指南中最相关的数据。值得注意的是，这种分类依赖于增殖的病理方面(包括有丝分裂计数、Ki67%标记指数和P53免疫阳性)和侵袭性的形态学标记。在组织病理学分类中引入侵袭性概念是有争议的，但必须认识到侵袭性是决定临床复发的主要预后因素。此外，病理学家很少能看到侵袭性的证据。因此，神经外科医生在内镜手术过程中(例如通过仔细检查海绵窦壁)对侵袭性的评价，结合专门的神经影像学评估，是一个决定性因素。然而，这种分类提出了对高危患者(即2B级)进行早期预防肿瘤管理的未解决的问题，因为超过60%的这些患者会在最初诊断后的8年内出现复发或病情进展。另一个可疑的预后因素是肿瘤发生向蝶窦扩张。虽然五层分类认为蝶窦侵袭是侵袭性的标志，但它并不能区分单纯的肿瘤膨出（simple bulging of the tumor）和骨硬膜或粘膜侵袭的明显征象。此外，蝶窦扩张对预后的影响可能有限，因为这部分肿瘤在大多数患者可以通过蝶窦入路轻易切除。
图2 Trouillas等临床病理五层分类
从垂体腺瘤到垂体神经内分泌瘤(PitNets)
库欣时代以来以“垂体腺瘤”命名垂体前叶肿瘤。自70年代以来，临床症状和免疫组化染色有助于将腺瘤分为功能性(泌乳素、促肾上腺皮质激素、生长激素、促甲状腺激素分泌过量)和无功能性(主要是促性腺激素，较少出现免疫阴性或静默性)亚型。大多数垂体临床医生都是在这种简单的疾病分型框架下成长起来，认为这些腺瘤是良性肿瘤，残留的肿瘤很容易用药物和放疗治疗。随着世界卫生组织分类的演变，2016年在法国安那西（Annecy）举行的第14届IPPC(1981年由组织学家创立的国际垂体病理学俱乐部[(International Pituitary Pathology Club])会议上，对垂体肿瘤名称的争论也随之展开。主张改变的人认为“腺瘤”指的是良性肿瘤,事实是并不能反映现实，因为10%的腺瘤表现出进袭性，可能对药物治疗无效。他们还认为30-45%的肿瘤存在侵袭的征象(如硬脑膜或海绵窦侵袭)，这在良性肿瘤中是相当高的。他们提出了垂体神经内分泌肿瘤的“PitNets”术语。另一些人认为，改名是由一群肿瘤组织学家决定的，这些肿瘤主要是临床良性的，导致了临床医生的困惑和患者的焦虑。还可以补充说，改变名字并不能解决真正的问题，即如何预测一个亚组患者的不良结果。此后，这两种命名方式在文献中共存。
目前的治疗方法
治疗方案必须与专门的垂体外科医生，内分泌学专家，病理学专家，放射影像学专家和放射治疗师进行讨论。此外，在确诊为局部复发开始治疗之前，通过PET扫描和颅脑脊髓MRI系统的全身评估来筛查转移部位是必要的。在本节中，我们讨论这些治疗的贡献和一些未解决的治疗问题，如预防治疗在2级APT中的地位，适当的时间线和治疗组合(例如，同部放化疗)。
手术
垂体手术通常采用经鼻蝶入路。最近的研究强调了内镜入路相对于常规显微镜入路在疗效和并发症方面的优势，虽然没有前瞻性对照研究可用。总的来说，我们认识到，通过内镜入路对鞍内结构的广泛暴露和增强的直接显示，可以更广泛地切除侵袭海绵窦和鞍旁结构的肿瘤。至关重要的是，人们普遍认为垂体手术的安全性和有效性更多地依赖于外科医生的经验，而不是技术措施本身，这证明这些肿瘤应交由垂体肿瘤卓越中心处理。不应尝试广泛的鞍旁切除术用于标准的垂体腺瘤，但APT不适用该范式。即使众所周知，再次手术与重要的限制因素(如肿瘤扩张、纤维化组织、解剖改变)相关，且在海绵窦侧方侵袭的情况下存在较高的功能风险，诊断APT需要在以下方面建立个体的肿瘤-功能平衡:(1)传统药物治疗失败率高，(2)肿瘤压迫邻近神经结构可能导致临床症状进展。这就是为什么在APT中可以在考虑药物治疗前优先考虑再次或多阶段手术。值得注意的是，即使不可能完全切除，减瘤也可以减少肿瘤并预防局部症状(包括视觉表现)，并加强进一步治疗(如化疗或靶向治疗)。
放射治疗
放疗建议在虽然在药物治疗下肿瘤放射生长和/或不受控制的激素超量分泌。对于组织学上有增殖迹象的侵袭性肿瘤(法国5级预后临床病理分类2B级)，应予讨论放疗作为先期辅助治疗的有效性，特别是在年轻患者和/或静默性垂体肿瘤中。到目前为止，在这个问题上还没有明确的共识。肿瘤体积、邻近视神经和视神经交叉，以及既往放疗史必须与专业的放射肿瘤学专家进行讨论。根据这些参数，可以提出调强放射治疗、分割放射治疗、伽玛刀放射外科治疗、质子束放射外科治疗和直线加速器放射外科治疗。到目前为止，还没有任何数据可以证明一种技术优于其他技术。立体定向放射外科通常首选针对直径小于30毫米、边界清楚且不靠近视神经结构的肿瘤。与常规分割放射治疗相比，立体定向放射外科技术的主要优点是减少了脑受照射的暴露。注意再次放疗或远处复发放疗应逐个病例讨论。
使用放疗需要与以下副作用平衡:垂体功能减退(5年分割放疗约30%，5年立体定向分割放疗约20%-30%)，视神经病变(在分割放射治疗后>5%，在立体定向放射外科后约3%)，继发性脑肿瘤的发生率可能增加(在较老的放射治疗技术中上升至2%，这一风险未在较新的研究中得到证实)，以及可能增加的脑血管事件风险(尽管由于调整和界定受照射体积的现代技术，这一风险得到了更好的控制)。
替莫唑胺
TMZ是一种口服烷基化药物，在许多情况下被证实可引起肿瘤缩小和激素超量分泌正常化，目前已成为APT治疗的基石。由于其耐受性高，已明确确立为标准治疗失败后和有文献记载的肿瘤生长后的一线化疗。治疗方案一般为150 -200 mg/m2，每28天连，续5天。治疗反应应在3个初始周期后进行评估，然后对有反应的患者进行至少6个月的持续治疗。目前报道TMZ对APT疗效的研究见表1。在迄今为止发表的最大研究系列中，引入TMZ后的放射影像学反应率为37%，生化完全和部分反应率为53%。59%的有应答患者达到最大放射影像学反应的时间为6个月。值得注意的是，与无功能APT相比，临床功能性肿瘤显示出较高的退缩率。研究还发现，MGMT低表达也可以预测TMZ治疗的反应，因为所有有完全缓解的患者都有MGMT甲基化特征。另一个重要的问题是特别是在疾病的早期阶段，替莫唑胺与其他药物治疗结合使用。卡培他滨/TMZ或帕瑞肽/TMZ或奥曲肽/TMZ联合用药可能具有协同作用。然而，鉴于记录在案的病例数量很少，迄今尚未证明这种组合(特别是在一线治疗中)的有效性。
表1替莫唑胺治疗进袭性垂体神经内分泌肿瘤和垂体癌的疗效综述。
迄今为止，另一个尚未解决的问题是TMZ的最佳治疗时间。临床医生可能不愿意停止一种带来病情稳定的治疗，尽管目前尚不清楚延长治疗时间是否会提高有应答患者的持续缓解率。也应考虑到TMZ引起的累积骨髓毒性。另一方面，研究表明，25-48%的患者，无论最初对治疗的反应如何，在停用TMZ后平均12个月发生APT复发。此外，很少对第二个疗程的TMZ有有效反应。
替莫唑胺和放疗:组合和时间线
在未达到最大放疗剂量的快速肿瘤生长患者亚群中，有报道称TMZ联合放疗比TMZ单独治疗有益。这就提出了伴随放化疗序列的疗效问题，这就是为什么一些作者建议在APT或垂体癌中使用Stupp方案。然而，来自高质量研究的数据不足以得出结论，作为一线治疗伴随放疗的疗效。
实验性治疗
大量患者在对TMZ有初次反应后出现肿瘤复发。二线治疗(结合或不结合TMZ，取决于最初的反应)是一个活跃的研究领域。在这里，我们提出目前正在研究的主要治疗选择。
靶向治疗
参与细胞周期调控和肿瘤发生的生长因子和细胞内信号通路被认为是治疗的潜在靶点。图3总结了参与肿瘤生长的分子途径和靶向治疗的不同作用机制。
图3进袭性垂体神经内分泌肿瘤中不同的分子和免疫途径及其在新疗法中的意义。生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)，分别与酪氨酸激酶受体(VEGFR、FGFR和EGFR)结合。它们通过P13K/Akt/mTOR和Raf/Mek/ERK通路激活细胞内信号，促进肿瘤细胞生长。抗原提呈细胞通过提呈肿瘤抗原来启动和激活T细胞。T细胞对肿瘤细胞的识别导致IFN-γ的产生和随后肿瘤细胞上程序性死亡1 (PD-1)配体的上调。PD-1在T细胞上与PD-1配体的结合会抑制T细胞的活化，降低抗肿瘤免疫反应。类似的信号模式导致通过细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)途径抑制T细胞激活.
在这些药物中，靶向EGFR途径的酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼)在进袭性泌乳素瘤患者中具有潜在的控制肿瘤生长的作用。已在几项研究中报道使用mTOR抑制剂(依维莫司)，但其益处仍存在疑问。最后，VEGF靶向治疗(贝伐单抗、阿帕替尼)的结果似乎是最有希望的，一些患者的部分反应和/或稳定的疾病作为第二或第三线治疗)，尽管主要的悬而未决的问题是是否有必要将这些疗法与TMZ结合，以及在对TMZ部分反应的情况下，启动此类疗法的最佳时间。
免疫治疗(免疫检查点抑制剂)
鉴于近年来免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤几个领域的主要影响，也将其提出作为APT的新疗法。据报道，免疫微环境受到APT进展的影响。研究表明，促性腺激素细胞肿瘤的侵袭性与CD68 + /CD163 +巨噬细胞的浸润有关。APT表达较多的PDL1和CTLA4，导致可能的T细胞免疫抗肿瘤反应受到抑制。重要的是，免疫检查点抑制剂的疗效已经在抗PD1 (纳武单抗Nivolumab)和抗CTLA-4 (伊匹单抗Ipilimumab)联合抗体策略中进行了描述，在对常规治疗有抵抗性的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中，并在另外两例促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞肿瘤患者中进一步得到证实。这些疗法的作用机制见图3。值得注意的是，这3例患者中有2例出现轻微的副作用(1例出现短暂发热，1例出现严重腹泻)。这些并发症与肿瘤学文献中报道的常见副作用一致，因为大约50%的患者可能描述副反应(如腹泻、结肠炎、中性粒细胞减少)。两项临床试验(NCT04042753, NCT02834013)目前正在研究纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）在垂体癌和APT中的有效性和安全性。这些新的有前途的疗法提出了关于APT免疫图谱特征的问题，因为已经报道的特定免疫标志物可以预测选定的免疫疗法的疗效。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）
如其他神经内分泌肿瘤所述，生长抑素受体在垂体肿瘤中广泛表达，提示PPRT可能是APT的治疗选择。临床报告很少(到目前为止大约有20例患者)，而且对这种治疗的反应似乎相当异质性。
建议
图4给出了APT管理的概述。
图4 进袭性垂体肿瘤的实际管理指南建议。a:序贯或联合化疗放疗。
1. 进袭性垂体神经内分泌肿瘤必须转至有专业的垂体外科医生、内分泌科专家、病理学专家、放射影像科专家和放射治疗师的垂体肿瘤卓越中心。
2. 术前MRI应包括冠状位和轴位T2和T1对比增强序列和专用体积测量。
3. 手术经验比技术形式更重要，尽管内窥镜正在逐步成为转诊中心的选择方法。
4. 组织学报告必须遵循欧洲垂体病理学组的可比性和前瞻性研究。
5. 对于2B级肿瘤和对常规治疗部分应答的患者，必须筛查全身检查和早期补充治疗。
6. 在疾病的每个阶段(特别是复发后)，必须讨论手术以减少肿瘤体积，以促进辅助治疗的疗效。
7. 在垂体肿瘤卓越中心，当有症状且肿瘤体积巨大的患者发生局部复发时，鞍旁手术可能会被讨论。
8. TMZ为一线治疗，3个疗程后可发现有反应的患者。
9. 使用TMZ再治疗通常不如一线化疗有效。
10. VEFG靶向治疗和联合免疫治疗是很有前途的治疗方法。
结论
在这篇综述中，我们旨在从神经外科的角度提供APT的实际知识和建议。在过去的几年中，垂体学界已彻底改变其研究方法，不再将垂体腺瘤视为良性内分泌疾病，而将其视为具有潜在恶性的特异性神经内分泌肿瘤。因此，APT现在被认为是PitNets渐进恶性肿瘤中的一个连续体，是介于标准风险肿瘤和垂体癌之间的一个中间阶段。这种新的模式已经导致垂体专家将他们目前的实践转向更全面和神经肿瘤学的方法。在这种方法的中心，再次手术应该在疾病的每个阶段进行讨论，因为它允许更好的症状控制和加强其他治疗。其他悬而未决的问题也被提出了，比如治疗的准确时间线(TMZ是否必须较早引入，何时应该停止?是否应该在特定的APT患者中使用Stupp协议?)以及从一般肿瘤学进口的有前景的实验疗法(如靶向治疗、免疫治疗)的作用。最后，无论神经外科医生必须对“垂体腺瘤”或“PitNets”进行手术，他们的角色和专业知识在疾病的每个阶段都是至关重要的，促使我们的社团应对不断发展的概念和治疗资源。