CD73高表达，EGFR突变患者免疫治疗超有效？
CD73高表达与免疫抑制相关，CD73高表达的非小细胞肺癌患者预后不良。
然而2018年ASCO年会上报道的一项回顾性研究结果却显示EGFR靶向治疗耐药且CD73高表达的EGFR突变患者接受免疫治疗的中位无进展生存期达16个月，远超CD73低表达的患者。
CD73是个什么鬼？
CD73又称胞外-5′-核苷酸(Ecto-5′-Nucleotidase,EC3.1.3.5,ecto-5′-NT)，是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于质膜的一种糖蛋白。CD73广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞，如Tregs（抑制性T细胞）等细胞表面。它有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷。通俗地说CD73越多，腺苷就越多，就越能抑制免疫细胞活性，这是一种人体自我保护机制，防止免疫系统过激伤害自身正常组织。
与Tregs一样，肿瘤细胞也可以表达CD73并释放腺苷，从而降低抗肿瘤活性。肿瘤细胞表面表达的肿瘤来源的CD73是肿瘤发生免疫逃逸的原因之一。
多个回顾性研究都发现CD73高表达的非小细胞肺癌患者预后不良。
CD73高表达的可手术的非小细胞肺癌患者无疾病生存期较短，蓝色曲线为低表达，红色曲线为高表达。
CD73高表达的非小细胞肺癌患者总生存期也较短 蓝色曲线为低表达，红色曲线高表达。
CD73高表达的可手术的EGFR突变非小细胞肺癌患者，无疾病生存期和总生存期都较短，蓝色曲线低表达，红色曲线高表达。
CD73高表达且EGFR突变，免疫治疗效果好？
CD73高表达与免疫抑制相关，但CD73高表达的EGFR突变患者接受免疫治疗的效果却出人意料的好！
研究人员回顾了17例EGFR靶向治疗耐药接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效（主要是抗PD-1治疗），作为对照还回顾了31例EGFR野生型患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效。CD73高表达的定义为免疫组化CD73表达>50%。
研究人员发现EGFR靶向治疗耐药后接受免疫治疗的EGFR突变患者中，CD73高表达的患者客观缓解率为66.7%，而CD73低表达的患者客观缓解率为0！而CD73高表达患者的中位无进展生存期达16个月，而CD73低表达的患者中位无进展生存期仅1.2个月，有统计学差异！
然而在EGFR野生型患者中，CD73高表达和低表达的患者接受免疫治疗的客观缓解率和中位无进展生存期都没有显著差异。
免疫治疗中位生存期预测因素的分析图
EGFR突变（EGFR-Mt）的患者CD73高表达（High）的中位无进展生存期（mPFS）较CD73低表达（Low）的患者显著延长。而在EGFR野生型（EGFR-Wild）患者中CD73高表达和低表达的mPFS均系2.8个月，没有差异。
此外T790M阴性患者接受免疫治疗的mPFS相比T790M阳性也有延长（9.7个月VS 1.3个月）。
EFFR突变和野生型免疫治疗的无进展生存期曲线
图A为EGFR突变患者靶向治疗耐药后免疫治疗的中位无进展生存期曲线，红色为CD73高表达，蓝色为CD73低表达。
图B为EGFR野生型患者免疫治疗的中位无进展生存期曲线，红色为CD73高表达，蓝色为CD73低表达。
EGFR突变的免疫治疗仍然扑簌迷离。目前的共识是EGFR突变患者免疫治疗总体疗效不佳，但仍然时不时有些研究显示某些EGFR突变患者可能适合免疫治疗，比如CD73这个回顾性研究就是一例，但这些研究多数是回顾性的，规模也较小，可能存在偏畸。
具体到CD73的这个研究，其结果与先前的研究存在一些矛盾，先前的研究认为CD73与免疫抑制相关，但在这个研究中CD73表达不影响EGFR野生型患者免疫治疗的疗效，而在EGFR突变患者中CD73高表达患者甚至免疫治疗效果更好，这究竟是因为研究存在偏畸还是因为CD73与免疫系统有我们不知道的联系？这些谜团仍然需要进一步研究才能解答。
参考资料：
1、Lee Chun Park et al. Immunologic and clinical implications of CD73 expression in non-small cell lung cancer (NSCLC).
https://meetinglibrary.asco.org/record/164815/abstract
2、Hidenobu Ishii et al. Predictive value of CD73 expression in EGFR-mutation positive non-small-cell lung cancer patients received immune checkpoint inhibitors.
https://meetinglibrary.asco.org/record/160937/abstract