国产恩沙替尼一线疗效超2年，不虚进口靶向药，有望全球上市！| WCLC
8月8日，恩沙替尼一线（初始）治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究期中分析结果在世界肺癌大会主席团研讨会上发布，研究结果显示恩沙替尼一线治疗的中位无进展生存期达25.8个月，相比克唑替尼的12.7个月显著延长，浙江贝达药业表示基于研究结果将积极准备恩沙替尼中美一线适应症的上市申报。同日在第十届中国肿瘤学临床试验发展论坛上解读了恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的数据。目前恩沙替尼已被国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评品种名单。
恩沙替尼一线疗效媲美进口2代药，
脑转也有效
eXalt3是一项国际多中心、随机开放标签的III期临床研究，旨在比较恩沙替尼（研发代号X-396，商品名贝美纳）和克唑替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。
研究纳入290例未接受过靶向治疗的患者（意向治疗人群，ITT），随机1：1接受恩沙替尼治疗或克唑替尼治疗。研究纳入了104例脑转移患者以及76例先前接受过一个化疗方案治疗的患者。有43例未能确认ALK阳性，因此最终有247例患者实际接受了治疗（mITT）。
图一 eXalt3研究设计
图二患者基线特征，有很大比例的患者脑转移及接受过化疗
研究结果显示，在290例患者中恩沙替尼组的中位无进展生存期达25.8个月，相比克唑替尼组的12.7个月显著延长，恩沙替尼组患者疾病进展或死亡风险下降了49%（HR 0.51）。
如果以实际接受治疗的患者计算，恩沙替尼组患者的中位总生存期未达到，36个月无进展生存率为51%，意味实际接受恩沙替尼治疗的患者中位无进展生存期超过36个月。
图三 意向治疗人群（ITT，290例）和实际接受治疗人群（mITT,247例）的无进展生存期曲线，橙红色为恩沙替尼组，蓝色为克唑替尼组
中位总生存期两组均未达到，两组生存期曲线仍未明显分开，两组2年生存率均在78%，最终总生存期结果预计在今年年底发布。
图四 总生存期曲线 橙红色为恩沙替尼组，蓝色为克唑替尼组
短期疗效方面，恩沙替尼组的客观缓解率为75%，14%的患者完全缓解；而克唑替尼组的客观缓解率为67%，只有6%的患者完全缓解。恩沙替尼更高的完全缓解率有可能转化为总生存优势。
图五 肿瘤变化瀑布图，左边为恩沙替尼组，右边为克唑替尼组
脑转疗效方面，恩沙替尼组的颅内客观缓解率为64%，而克唑替尼组的颅内客观缓解率仅21%。
图六 脑转移瘤变化瀑布图，左边为恩沙替尼组，右边为克唑替尼组
在无脑转移患者中恩沙替尼还能降低脑转发生率，恩沙替尼组12个月脑转发生率仅为4.2%，而克唑替尼组则高达23.9%，12个月脑转风险降低了68%（HR 0.32）。无脑转移患者中恩沙替尼组的中位无进展生存期仍未达到，36个月无进展生存率61%，远超克唑替尼组的25%。
图七 无脑转移患者的累积脑转移发生率（左）和无进展生存期曲线（右），橙红色为恩沙替尼，蓝色为克唑替尼
安全性方面，虽然严重的与治疗相关的不良反应发生率恩沙替尼略高于克唑替尼（ 8％vs 6％），不良反应导致药物减量的患者比例恩沙替尼略高于克唑替尼（24％vs 20％）以及不良反应导致停药的患者比例恩沙替尼也高于克唑替尼（9％vs 7％），但恩沙替尼总体的耐受性还是与克唑替尼相近的。恩沙替尼与克唑替尼相比，除皮疹，瘙痒和咳嗽的发生率略高，呕吐，腹泻，中性粒细胞减少和白细胞减少症的发生率略低外，大多数不良反应发生率在两组之间相近。
图八 安全性汇总，恩沙替尼不良反应发生率总体与克唑替尼相近，严重程度略高
恩沙替尼耐药机制方面，ALK E1210K突变是一个继发的耐药突变，根据临床前数据，劳拉替尼有可能治疗这个耐药突变，布加替尼、塞瑞替尼也有一定疗效。
图九 恩沙替尼耐药突变病例
ALK阳性一线治疗三国演义，
谁能称雄？
目前美国FDA批准的ALK阳性一线治疗靶向药就有4个，我国也有3个，这些获批的靶向药里面塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼与恩沙替尼一样都是2代ALK药物。劳拉替尼属于第3代ALK药物，一线治疗研究正在进行。这么多药物，应该如何选择？这是会议现场很多人都有的疑问。
图十 FDA批准的总计3代ALK靶向药
塞瑞替尼是一个比较早的2代药，它获得一线治疗适应症的研究对照组是化疗而不是克唑替尼，即使如此塞瑞替尼一线治疗的中位无进展生存期也只有16.6个月，因此在疗效上很难跟现在这些较新型的2代药物比较。劳拉替尼是3代药，可以克服1、2代靶向药耐药，一线治疗正在进行研究，目前数据不成熟。所以实际上一线治疗是阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼的三国演义。阿来替尼已经在我国上市，布加替尼已经在国内开展上市注册研究，恩沙替尼也准备上市，那这三个药一线治疗疗效如何？会议点评专家正好做了一个比较的表格，详见下图：
图十一 新一代ALK靶向药一线治疗疗效比较，对照组为克唑替尼
从图十一可以看到，从2代药中，阿来替尼的客观缓解率最高，达到82.9%，恩沙替尼和布加替尼差不多，都是70%多，但是我们要注意，阿来替尼的研究里面排除了接受过化疗的患者，而恩沙替尼和布加替尼的研究都纳入了接受过化疗的患者，而化疗有可能影响了靶向药的疗效，因此这三个药的整体客观缓解率其实差异不大。
颅内客观缓解率方面，阿来替尼和布加替尼较高，达到80%左右，而恩沙替尼为64%，但是我们也要注意到，恩沙替尼的研究中脑转移患者接受过脑部放疗的比例较低，只有5%，而另外两个药的研究中脑转移患者接受脑部放疗的比例都超过10%，这可能是造成恩沙替尼颅内客观缓解率较低的原因。
无进展生存期获益方面，三个药差异也不大，总体HR都在0.5左右。综上，阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼三个药物一线治疗的疗效差异不大。既然疗效差异不大，我们继续比较不良反应，详见下表：
图十二 新一代ALK靶向药不良反应比较（点击可放大）
从图十二可以看到，劳拉替尼严重不良反应发生率最高，达45%，阿来替尼和布加替尼都是28%，而恩沙替尼则较低为24%。不良反应导致药物减量的患者比例阿来替尼最低，为16%，其他药物都是20%多与克唑替尼差不多。不良反应导致停药的患者比例劳拉替尼最低，为3%，其余药物都在10%左右也与克唑替尼差不多。总的来说这些药物耐受性都较好，其中劳拉替尼停药最少的，但需要更大样本量验证。
这些新一代药物耐受性差不多，差异主要在不良反应谱上：阿来替尼有较多贫血、肌肉痛、胆红素升高、体重增加、光敏反应；布加替尼有较多肌酸激酶（CK）升高、咳嗽、高血压、脂肪酶升高、治疗早期出现间质性肺病；恩沙替尼有较多皮疹（所有级别70%）、瘙痒、发热；劳拉替尼有更多高胆固醇血症（81%）、高甘油三酯血症、浮肿、周围神经病变、体重增加、认知异常。
小结，就目前的数据，阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼一线治疗，总体的疗效差异不大，选择药物要更多的考虑患者对不同不良反应的耐受程度，最大可能保证患者的生活质量。此外还有考虑经济毒性，就是药物的费用，随着国产ALK药物上市期望可以降低新一代ALK药物的价格，让更多患者可以接受更好的治疗。展望未来还需要像EGFR突变一样，根据更精细的分子类型进行药物选择，对于存在共突变，如TP53共突变导致ALK靶向药获益减少的患者可能需要研究联合治疗。
克服耐药，
恩沙替尼二线治疗新希望
目前国内的ALK阳性患者大部分的初始治疗药物依然是克唑替尼，克唑替尼不可避免会耐药，现在患者的治疗选择是阿来替尼和塞瑞替尼，不过很快国内ALK阳性耐药患者就会有新的治疗选择—恩沙替尼。在第十届中国肿瘤学临床试验发展论坛上，北京大学肿瘤医院的王志杰博士解读了恩沙替尼二线治疗的数据。
图十三 王志杰博士解读恩沙替尼二线治疗数据
恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的客观缓解率达52%，颅内客观缓解率达70%。
图十四 恩沙替尼二线治疗缓解率
恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的中位无进展生存期为11.2个月，明显优于塞瑞替尼，与阿来替尼比较也有一定优势。
图十五 恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼二线治疗无进展生存期比较
恩沙替尼二线治疗颅内客观缓解率70%，明显优于塞瑞替尼的20%，与阿来替尼的66.7%相近。
图十六 恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼二线治疗颅内客观缓解率比较
不良反应方面，恩沙替尼与其他2代ALK药物比较主要是皮疹发生率较高，肝毒性较塞瑞替尼和阿来替尼小。
图十七 恩沙替尼不良反应汇总与比较
恩沙替尼除了能治疗克唑替尼耐药，还能治疗一些塞瑞替尼、阿来替尼的继发耐药突变。
图十八 恩沙替尼可治疗的ALK二次突变
组织ALK阳性，血检ALK阴性代表肿瘤负荷较低，ALK靶向药疗效更好，而基线存在TP53共突变则ALK靶向药获益减少。
图十九 血检ALK阳性和TP53共突变对ALK靶向药获益的影响
结语
恩沙替尼一线、二线治疗均有显著疗效，尤其对脑转移的疗效依然不俗。随着越来越多ALK靶向药上市，我们面对的问题可能已经不是没有药，而是怎么更精细地用好这些药，最吸引人的就是能不能根据ALK二次突变循环使用不同ALK靶向药达到长治久安的目标，类似的临床研究正在进行当中，结果让人期待。此外虽然ALK是钻石突变，大部分患者靶向治疗效果相当好，但依然有部分患者获益很少，比如存在TP53共突变的患者，这些患者能不能通过联合化疗或抗血管生成药物提高获益呢？
晚期ALK阳性非小细胞肺癌是最有可能成为慢性病的肺癌类型，这个目标已经越来越近！
参考资料：
1.eXalt3 Findings Support Ensartinib as a First-Line Treatment Option in ALK-positive NSCLC
https://www.iaslc.org/eXalt3-Findings-Support-Ensartinib-as-a-First-Line-Treatment-Option-in-ALK-positive-NSCLC
2.Solange Peters et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017.
DOI: 10.1056/NEJMoa1704795
3.D. Ross Camidge et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018.
DOI: 10.1056/NEJMoa1810171