复发性流产的诊治现状与未来
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(11):1033-1035
DOI：10.19538/j.fk2020110101
【引用本文】赵爱民，李聪聪.复发性流产的诊治现状与未来［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36(11):1033-1035.
作者：赵爱民，李聪聪
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81671481，81871179）
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 200216
电子信箱：zamzkh0526@126.com
1 RSA诊治现状
1.1 复发性流产的定义 与同一配偶发生多次自然流产者称为RSA。但迄今为止，不同国家和地区对RSA定义中的流产次数、流产孕周等内容仍未达成一致。目前，我国关于RSA的定义是发生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丢失；但目前多数生殖医学专家认为如果已经发生了2次妊娠丢失就应当引起关注，倾向于把发生2次及以上的流产即定义为RSA。英国皇家妇产科医师协会（RCOG）将与同一配偶连续发生3次或3次以上的妊娠24周前的胎儿丢失定义为RSA。欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）将RSA定义为2次或2次以上的、妊娠24周前的妊娠失败，其中包括生化妊娠。而美国生殖医学学会（ASRM）对RSA的定义为2次或2次以上的妊娠失败，并明确排除生化妊娠。鉴于我国的实际情况和研究进展，笔者强烈建议将我国定义RSA的流产次数更改为2次及2次以上，由于对反复生化妊娠的病因学研究发现其病因谱类似于RSA，建议将生化妊娠纳入自然流产的范畴，如果发生反复生化妊娠，也应该将其归类于RSA进行管理。
1.2 RSA病因学研究进展 近年来，随着检验技术、检测手段和相关研究的不断深入，发现RSA的病因谱出现了明显变化。根据目前的研究结果，发现在已知的病因当中，胚胎染色体异常仍然是导致RSA的最常见原因。研究显示，流产物染色体异常发生率超过50%。对胚胎染色体进行核型或基因分析，不仅有助于揭示此次流产的原因，对制定再次妊娠的治疗策略也有重要意义。在已知的母体病因当中，自身免疫因素占比第一（约30%），血栓前状态（prethrombotic state，PTS）占比第二（15%～20%）。既往认为导致RSA的病因如生殖道解剖异常、内分泌异常以及感染等因素占比相对较少。研究发现，感染可能与晚期流产、胎膜早破及早产关系密切，但是否与早期RSA有关尚无足够的证据。因此，多数指南和共识并不推荐感染相关指标筛查。男性因素与RSA的关联尚存在争议，尚无足够的证据显示对男性异常因素进行干预能改善RSA结局。此外，RSA的病因具有复杂性和异质性特点，即同一患者可能存在2种或2种以上的病因，同一患者每次流产的原因可能相同也可能不同，提示在临床工作中应关注RSA病因谱的变化，除了要关注传统的母体病因如亲代染色体、生殖道解剖、内分泌因素以及胚胎染色体因素外，还要特别注重自身免疫异常和PTS有关指标的筛查，以免漏诊。
1.3 不明原因RSA诊治 研究表明，仍有40%以上的RSA患者流产原因不明，称不明原因复发性流产（unexplained recurrentspontaneous abortion， URSA）。随着免疫学和生殖医学的不断发展，近年来，衍生出了免疫学与生殖医学交叉的新兴学科，即生殖免疫学。生殖免疫学的观点认为，在正常妊娠过程中存在一种特殊的免疫耐受状态，即母体免疫系统对胚胎抗原的免疫耐受，称为母胎免疫耐受，而URSA的发生则是由于母胎免疫耐受机制未能建立或被破坏进而导致母体对胚胎抗原产生免疫排斥的结果，因此，URSA也称为同种免疫型RSA。目前，关于妊娠免疫耐受的形成和失衡机制的研究，已经从系统免疫逐渐深入到母胎界面的细胞和分子水平。研究发现，母胎免疫耐受的形成依赖于母胎界面多种细胞间复杂的交互对话网络，包括胚胎来源的滋养细胞、母体来源的蜕膜基质细胞、血管内皮细胞以及蜕膜免疫细胞如自然杀伤（natural killer， NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressorcells， MDSCs）等。这些细胞之间的正常交互对话将产生有利于胚胎种植和生长发育的免疫微环境，如产生抑制表型的NK细胞、表达Foxp3的调节性T细胞数量增加、MDSCs数量增加和抑制功能增强、产生Th2型免疫反应、滋养细胞适度浸润等，结果表现为妊娠免疫耐受；反之，任何一个环节出现异常，则可能导致母胎免疫耐受失衡，最终引发流产等不良妊娠结局。同种免疫型RSA概念的提出正是基于这一免疫耐受理论和研究证据。但遗憾的是，迄今为止，这种免疫耐受的形成机制和URSA的病因和发病机制尚未完全阐明。由于病因和发病机制不明，目前尚缺乏国际公认的诊断标准，对其诊断仍然是使用排除法，即经过严格的、系统而全面的病因学筛查排除已知的所有病因后方可诊断。国际指南包括2012年ASRM指南及2017年ESHRE指南均不推荐对RSA妇女进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测来诊断同种免疫型RSA。2017年ESHRE指南认为RSA患者中人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）多态性与妊娠结局不明确，也不推荐对RSA患者进行HLA多态性检测。而在国内，一些医疗机构存在明显的过度检查、过度解读这些指标的现象。目前，针对同种免疫型RSA的治疗仍缺乏针对性强、疗效明确的治疗方法。目前的治疗方法如抗凝及抗血小板治疗、免疫抑制剂、免疫调节剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）、静脉输注脂肪乳剂、生物制剂、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）等治疗，都是基于一定理论基础的小样本研究，尚缺乏大样本、多中心的随机对照研究证实其有效性。关于丈夫和无关第三个体淋巴细胞主动免疫疗法近年来也存在争议，FDA早在2002年就叫停了该疗法。在我国，普遍存在过度使用上述方法治疗的现象。这一现象值得医务工作者的高度关注和反思。
1.4 自身免疫与RSA 研究发现自身免疫疾病患者群体中RSA发生率较正常人群明显增加。常见的与RSA等不良妊娠结局有关的自身免疫疾病主要包括抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome， APS）、未分化结缔组织病（undifferentiatedconnective tissue disease， UCTD）、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎和系统性硬化症等。自身免疫异常与RSA的关系已得到很多证据的支持，并得到了研究者们的高度重视。对于RSA患者，目前所有国际指南和共识均推荐常规进行抗磷脂抗体的筛查，多数指南推荐进行抗核抗体谱的筛查。而在国内的临床实践中，关于自身免疫异常RSA的诊疗过程中存在两种不同的倾向。一是不重视自身免疫因素的排查，尤其是对于无症状的患者，常忽略自身抗体的筛查或干预，二是存在过度检查、过度使用免疫抑制剂和生物制剂的现象。笔者在临床实践过程中，常常发现在并不严重的同一个UCTD患者中，在同一时间使用多种免疫制剂和生物制剂，如糖皮质激素、羟氯喹、环孢素、他克莫司、肿瘤坏死因子拮抗剂、G-CSF和IVIG等。这种现象也应值得学者们的高度关注与反思。虽然，自身免疫异常能增加RSA等不良妊娠的发病风险，但针对疾病本身的治疗措施如肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂，环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，在缓解病情的同时，能否改善RSA患者再次妊娠结局，目前尚缺乏循证医学证据。在治疗合并自身免疫异常的RSA的同时，更应重视药物的安全性和可能带来的潜在风险，如对胎儿的安全性、母亲近期和远期的不良反应如机会感染、肿瘤发生、原有传染性疾病如病毒性肝炎、结核等的复发风险等。应使用尽可能少的、循证医学证明有效的药物。
1.5 低分子肝素在防治流产中的应用 低分子肝素（LMWH）具有高效的抗凝作用，且副反应较少，安全性高，近年来在生殖医学领域的应用日益增多。目前LMWH被公认是治疗由APS等自身免疫疾病、PTS等引起的RSA的有效药物。虽然，近年来有研究表明，LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体产生的免疫反应、促进滋养细胞增殖、侵袭及分化、抑制滋养细胞凋亡、保护血管内皮、促进胎盘形成等作用，但这些作用尚未在体内得到进一步证实。因此，盲目扩大LMWH在RSA患者中的使用适应证和随意增加LMWH剂量，不仅不能改善患者的妊娠结局，反而会增加出血等不良反应风险，有违治疗原则和医学伦理。目前，我国LMWH在防治RSA中的应用普遍存在两方面问题，一是过度保守，即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的不良影响不敢使用；另一方面是盲目扩大LMWH适应证，把LMWH当作常规保胎或促进着床药物来应用，甚至通过监测血β-hCG的水平来盲目增加LMWH的剂量。为了规范LMWH在防治自然流产中的应用，2018年国内有关专家讨论制定了《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》，经过2年的临床实践，在一定程度上促进了LMWH的合理应用。但现状仍然不容乐观，仍需要进一步规范。
1.6 RSA病因及发病机制研究 由于RSA的病因复杂且异质性强，多数关于发病机制研究的研究对象同元性差，这可能导致对发病机制的研究结果产生偏差。不同病因的RSA发病机制可能不同。在流产的表现形式上，不同病因的RSA临床表现可能相同也可能不同，如可能有早期流产、晚期流产、散发流产或RSA等临床表现。流产的临床特征也可能不同，如妊娠早期表现为生化妊娠、空孕囊、有胚芽无心管搏动、心管搏动从有到无、中晚期表现为突发胎心消失、胎膜早破、流产等。因此，应尽可能利用先进的技术手段以及全面系统的检查，对流产的病因进行科学的分析和分类，然后再对同元性病例开展深入的发病机制及临床研究，只有这样方能揭示RSA最真实的发病机制，进而制定靶向性强、有效的治疗策略。
1.7 生殖免疫学领域专业人才匮乏 生殖免疫学主要是研究妊娠生理和病理过程中所发生的免疫学问题，在我国起步于20世纪70年代，经过几十年的不懈努力，虽然取得了长足的进步，但与发达国家相比较仍然有较大的差距。主要表现在以下几个方面：（1）基础研究薄弱。（2）缺乏高质量的临床研究。（3）各级学会重视程度不够，据笔者所知，目前仅有中国免疫学会成立了生殖免疫分会，中华医学会尚未成立生殖免疫分会，中华医学会妇产科学分会也未成立生殖免疫学组，各省及直辖市仅有少数成立了生殖免疫学分会，如上海、广州、辽宁、江苏等省市。（4）从业人员相对较少，且大部分没有经过生殖免疫学的基础理论和临床技能的专业训练，尤其是基层医疗机构的从业人员。（5）生殖免疫领域的科普和宣传力度严重缺乏。这些因素严重阻碍了我国生殖免疫学的健康有序发展。
2 RSA诊治未来发展方向
2.1 我国应尽快统一对RSA定义中关于流产次数的规定 根据我国国情和临床实践，建议将发生自然流产2次及2次以上者定义为RSA，反复生化妊娠也应纳入RSA进行管理，这样既有利于患者的诊治，也便于统一标准，开展同质化的基础与临床研究以及学术交流。
2.2 开展致病机制研究 未来应利用医工交叉的优势，针对病因同元性一致的患者，开展致病机制研究，尤其是针对同种免疫型RSA患者，应突破原有的研究思路，利用多维度组学技术研究母胎界面免疫耐受的机制，避免单一研究母胎界面某种细胞或分子功能的局限性，争取在研究方法上有所创新、致病机制的研究上有所突破，积极开展基础研究成果向临床成果的转化，为进一步建立新疗法提供理论和实验依据。
2.3 积极开展全国多中心的高质量临床研究 首先应针对目前的临床资料进行认真、仔细、实事求是的分析研究，对可能有效的治疗方案先进行单中心随机对照研究，待时机成熟或条件允许即组织开展全国多中心的随机对照研究，以获得高质量的临床研究证据。我国是人口大国，RSA的人口基数庞大，可供研究的样本量大，高质量临床研究的开展，不但能为国际及国内指南的制定提供数据支持，而且对提高我国在国际上的学术地位有重大意义。
2.4 进一步规范相关医务人员RSA的诊治行为 在各个层面，通过各种渠道，利用各种手段向广大从业人员宣传规范治疗的重要性、紧迫性和严肃性，强调药物的使用原则，并非用药越多越好，无指征的多种药物联合使用，不仅疗效不明确，还可能带来已知的或未知的不良反应，包括对胎儿和母亲的近期和远期的危害等。对患者积极开展科普宣传和教育，使她们了解RSA相关的基本知识，科学地认识RSA这一疾病。
2.5 呼吁中华医学会尽快成立生殖免疫学分会 尚未成立生殖免疫学分会的省市也尽快成立，这样有利于开展学术交流、技能培训，制定考核标准和机制。对欲从事生殖免疫领域相关诊疗活动的人员进行资质考核，考核通过后方可进行相关诊疗活动，以最大程度地提升从业人员的专业素养。（参考文献略）