一文读懂| 免疫细胞与癌症、自身免疫性疾病等的治疗
本文首发自博雅干细胞
作者：江南大学 Conanism
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，一项由牛津免疫学和英国公共卫生部开展的研究结果显示：在涉及近3000人研究中，拥有高数量T细胞的人群中无一人出现新冠病毒感染症状，相比之下，拥有较低数量的T细胞人群中有20例确诊感染病例。这项研究再次强调了免疫细胞在疾病的预防和治疗中的强大作用。
随着科学的发展，免疫细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的治疗研究中。
免疫细胞和免疫细胞治疗
免疫细胞（immune cell）俗称白细胞，泛指所有参与免疫反应的细胞，也特指能识别抗原，产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞、辅佐细胞，以及它们的前体细胞，是免疫系统的功能单元。
细胞作为治疗剂的转化潜能最早是在20世纪中叶实现的，当时输血的广泛普及显著改善了创伤，手术和某些医疗条件落后导致的不利结果，随后血小板输注和骨髓移植提高了病人存活率。
在现代，免疫学、分子生物学和病毒学的重大进步以及细胞制造和基因工程的技术进步使得免疫细胞疗法进展迅速，其中T细胞疗法成为新兴最先进的治疗方法。
图片来源：文献[1]
免疫细胞疗法是运用生物技术和生物制剂，对免疫细胞进行体外培养、扩增后输回到病人体内，从而达到治疗疾病的目的。体外培养使得免疫细胞数量大幅度增加，靶向性更强，能够更有效的杀灭组织中的病原体、癌细胞等，激活和增强机体的免疫能力。
免疫细胞疗法：“治愈”癌症的新希望
1980年代末期和1990年代初进行的研究表明，25％–50％患有转移性恶性黑色素瘤的患者在接受了体外扩增的自体肿瘤浸润T细胞和重组人白介素的输注后，病情得到缓解[2]。
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,临床治疗难度大。经过工程化修饰能表达具有肿瘤特异性的嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）在治疗恶性肿瘤患者方面取得了显著的疗效。2015年，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心等八所研究机构共同发表了一项关于细胞免疫治疗多发性骨髓瘤的I / II期临床试验研究结果，以评估T细胞的安全性和活性[3]。
自体T细胞经过工程化改造后可表达亲和力增强的T细胞受体。在自体造血干细胞移植2天后，20名抗原呈阳性的多发性骨髓瘤患者平均接受2.4×10^9个工程化T细胞的注射，输液耐受良好，没有出现临床上明显的细胞因子释放综合征。工程化T细胞可持续输送到骨髓并表现出对肿瘤细胞的毒性作用。在20例晚期疾病患者中，有16例观察到较好的临床反应，中位无进展生存期为19.1个月。说明工程改造的T细胞免疫治疗是安全、有效的。
CAR-T细胞在复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗中表现出积极作用。2018年，著名医学期刊《Nature medicine》公布了一种CAR-T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的临床I期试验结果，试验对象为21名儿童和成人患者。试验结果观察到剂量依赖型的抗白血病活性，接受CAR-T细胞输注后，73%的患者完全缓解，中位缓解期为6个月[4]。
截至目前，全球已有3款CAR-T细胞疗法获批上市，分别为：诺华Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus。
Kymriah是FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法，也是第一个被批准用于2种不同适应症的CAR-T细胞疗法：（1）治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）儿童和年轻成人患者（年龄至25岁）；（2）治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。
Yescarta于2017年10月获美国FDA批准，是第一个治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBLC）成人患者的CAR-T细胞疗法，具体适应症为：用于既往接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性LBCL成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。
Tecartus是第三款获得美国FDA批准上市的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者，该疗法是第一个也是唯一一个被批准治疗R/R MCL的CAR-T疗法。
免疫细胞在其它疾病治疗中的应用
正如前文提到的，拥有高数量T细胞的人群可以在一定程度上避免新冠感染，免疫细胞疗法在传染病治疗领域也表现出较好的效果，例如，从1998年开始，针对艾滋病毒感染的CAR - T细胞就开始了临床试验，结果良好。
除此之外，免疫细胞疗法在自身免疫性疾病中也能发挥作用。有学者报告了一项I期临床试验，以评估I型糖尿病患者调节性T细胞免疫疗法的安全性。在四个给药组中，有14名成年I型糖尿病患者接受了离体扩增的自体CD4+ CD127lo/− CD25+ 多克隆调节性T细胞，整个过程未出现与细胞疗法有关的严重不良事件。有几名受试者在治疗后C-肽水平维持了两年以上[5]。该结果对后期的II期试验提供了支撑。
通过在在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上检索免疫细胞治疗（Immune cell therapy），显示共有8379条结果，说明该疗法具有重大前景，是当前乃至未来一段时间内全球专家学者关注的重点。另外，如此多的研究项目也促进了免疫细胞疗法的快速发展和完善。
展望
免疫细胞疗法是一类新兴的快速发展的治疗方式，已经在某些恶性肿瘤中表现出令人振奋的治疗作用，并且在未来数年内，在癌症和其他疾病的治疗中将越来越有优势。免疫细胞治疗原理已被利用来将人体免疫细胞改造成“活着的”药物。另一方面，很多国家批准免疫细胞疗法治疗恶性肿瘤等疾病。相信在不远的将来，该方法无论在治疗效果还是在治疗的疾病种类数量上都会有重大突破。
参考文献：
[1] Weber E W, Maus M V, Mackall C L. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell, 2020, 181(1): 46-62. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.001
[2] Rosenberg S A, Yannelli J R, Yang J C, et al. Treatment of patients with metastatic melanoma with autologous tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin 2. Journal of the National Cancer Institute, 1994, 86(15): 1159-1166. https://doi.org/10.1093/jnci/86.15.1159
[3] Rapoport A P, Stadtmauer E A, Binder-Scholl G K, et al. NY-ESO-1–specific TCR–engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma. Nature medicine, 2015, 21(8): 914-921. https://www.nature.com/articles/nm.3910
[4] Fry T J, Shah N N, Orentas R J, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nature medicine, 2018, 24(1): 20. https://www.nature.com/articles/nm.4441
[5] Bluestone J A, Buckner J H, Fitch M, et al. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Science translational medicine, 2015, 7(315): 315ra189. https://stm.sciencemag.org/content/7/315/315ra189.short
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