雄激素受体，三阴性乳腺癌一个冉冉升起的作用靶点
三阴性乳腺癌是一类ER、PR、HER2均不表达的一类乳腺癌亚型，约占浸润性乳腺癌的10%-20%，具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征，转移性的三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月。无论从全球视角还是从国内情况看，三阴性乳腺癌是一种严重影响女性健康的疾病，不同于Luminal A/B型适合内分泌治疗，HER2阳性适合于靶向治疗，三阴性乳腺癌缺乏行之有效的手段，进展期五年生存率不到15%。一些耳熟能详的名人如陈晓旭，姚贝娜，唐家三少都是因为三阴性乳腺癌而离开人世，因而寻找有效的治疗手段成为乳腺癌研究中的难点和热点。
三阴性乳腺癌是一群异质性很强的肿瘤，根据分子分型，可以将三阴性乳腺分为同源重组缺陷型，腔面雄激素受体阳性型，免疫调剂型与间质型这四个亚型，三阴性乳腺癌的治疗，只有根据分子病理特点，针对性的治疗才能取得较好的疗效。
雄激素受体在前列腺癌的中已经得到了广泛深入，比卡鲁胺、恩杂鲁安、普克鲁安、阿帕鲁胺用于转移性前列腺癌，取得了很好的临床疗效。三阴性乳腺癌中存在一组雄激素受体（AR)高表达的亚型，正日益受到人们的关注。根据对13个研究组2836三阴性乳腺癌（TNBC)的统计，雄激素受体在三阴性乳腺癌中的表达率约为24.4%，在老年患者，低KI-67指数者更易表达。雄激素受体的表达，在不同亚型中的临床意义并不相同，在三阴性乳腺癌中，AR的表达与更长的的DFS以及更低的复发风险相关，而与OS无关。在激素受体阳性中，AR表达者临床分期高，ER，PR均阴性乳腺癌表达AR者预后较好。多因素分析显示，AR表达是一个独立的预后因素。
大量的实验表明，Akt信号通路被雄激素及雄激素受体通过基因转录途径和非基因转录途径所调控。AR与PI3K的p85亚基相互作用，通过非基因转录途径激活PI3K，并上调Akt磷酸化。在腔面雄激素表达的TNBC亚型中，大约40-50%存在PIK3CA激活突变。在所有携带PIK3CA突变的AR表达的乳腺癌细胞系，表现出了对PI3K抑制剂敏感，并且与AR拮抗剂存在协同的作用。因而联合AR与PIK3CA抑制剂是个治疗策略。
HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子。在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中的高表达率达18-25%，其高表达与淋巴结转移为正相关，且高表达者预后较差。一项对120例乳腺浸润性导管癌的病理分析表明，HER2过表达组AR阳性与阴性者3年中位DFS分别为36个月和28个月，AR阳性者的3年DFS长于AR阴性者。基于AR与HER2存在相关性的临床研究结果，进一步展开基础实验发现，AR通路和HER2信号转导途径存在交叉调节作用。体内外研究发现，在ER-／AR+乳腺癌细胞系中，AR信号通路与ERK信号通路间存在一个正反馈环路，即AR可通过该两通路上游的连接器HER2进调节ERK磷酸化；相反，ERK-HER2信号也能调节AR磷酸化；而且经AR抑制剂氟他胺和MEK抑制剂CI-1040阻断后均可促进ER-／AR+乳腺癌细胞凋亡。
图为HER2过表达者AR阳性与乳腺癌患者 3年 DFS的关系曲线
AR阳性的TNBC的药物治疗
AR受体阳性在乳腺癌的作用机制非常复杂，其作用依赖于其它信号信号机制的存在。临床前的研究显示，抗雄激素受体药物具有抗肿瘤作用。转录因子ZEB1在乳腺癌进展中通过调节上皮间质转化EMT起作用，而AR信号通路可以抑制ZEB1的作用。
比卡鲁胺（Bicalutamide）为非甾体类外周雄激素受体拮抗剂，临床前的研究显示比卡鲁胺能明显抑制AR阳性的乳腺癌细胞的增殖。一项II期研究评估比卡鲁胺单药对AR阳性的三阴性乳腺癌的疗效。研究纳入了26例AR表达＞10%的三阴性乳腺癌病人，研究结果显示临床获益率为19%，ORR率为零，中位PFS为12周。
恩杂鲁胺（Enzalutamide）是新一代非甾体雄激素受体拮抗剂，较比卡鲁胺具有更强的亲和力，其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 - 受体复合物的核移位和共激活剂募集。无论在体外还是在体内，Enzalutamide也已显示诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。一项单臂非随机对照研究，纳入118例AR阳性的三阴性乳腺癌病人，大多数之前接受过一至二线治疗。在可评估的病人中，4个月时的临床获益率为35%包括2例CR和5例PR，6个月时为29%，mPFS为3.3个月，mOS为17.6个月。恩杂鲁胺在AR阳性的三阴性乳腺癌中显示有临床获益且副反应可耐受。AR阳性还导致肿瘤对放疗产生抵抗，AR抑制剂恩杂鲁胺可以增强肿瘤对放疗的敏感性，但对AR阴性的不产生增敏作用。
阿比特龙（Abiraterone acetate）醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶，为雄激素生物合成所需。一项II期临床研究用于评价阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR阳性局部进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效研究，试验纳入了146例病人，组织分子分开为顶分泌型乳腺癌。在可获得组织标本的138位病人中，53位为AR阳性表达的TNBC。入组了34位病人，可有效评估的30位病人中，6个月临床获益率为20%包括1例CR、5例SD，中位PFS为2.8个月。
三阴性乳腺癌的治疗虽然困难重重，但AR阳性这个亚组显示了一些治疗前景。开发更高效的AR受体抑制剂，以及联合靶向针对AR阳性的伴随突变基因，必将会取得更好的疗效。