工艺路线和操作方法的确定—化学制药工艺学43
在放大实验中最佳反应工艺会发生改变，因此在中试放大研究过程中，我们需要进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。通过中试放大研究，掌握放大规律，适应工业化生产，缩短工序简化过程，最终确定工艺流程和操作方法。工艺路线评价标准与实验工艺评价标准一致，如下图所示。
1 工艺路线
硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步酰化反应制备对乙酰氨基酚（扑热息痛），文献资料以及实验室工艺研究结果都说明是一条适合工业生产的方法。该工艺放大实验存在问题：铅阳极腐蚀；电解过程中产生大量硝基苯蒸汽无法排除；电解过程中产生黑色粘稠物附在铜网上，必须定期清洗电解槽。因此目前工业上先采用催化氢化再酰化的工艺制备对乙酰氨基酚。
2 反应条件和提纯方法
原工艺：无水乙醇重结晶，产品纯度低，可能含羟基化化合物
放大工艺：改变氯化条件提高氯化收率，用乙醇-二氯乙烷混合溶剂重结晶
为什么用乙醇-二氯乙烷混合溶剂重结晶？除去杂含羟基化化合物。
西司他汀钠是肾肽酶抑制剂，文献报道西司他汀钠游离酸合成时，都以Z-7-溴-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-烯庚烷与胱氨酸为原料，在金属钠的液氨溶液中反应制得。在纯化过程中，需要经过两次离子交换树脂柱层析。该路线所用反应条件剧烈，操作复杂，不适合工业生产。
中试工艺：原料在-3 oC的NaOH稀溶液中反应效果较好，调节反应pH，使其成为单钠盐，最后通过甲醇-丙酮混合溶液重结晶的方法纯化产品。该方法反应条件温和，操作简单易行，节约成本，可以满足工业化生产条件。
3 搅拌速度
儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，可制得黄连素中间体胡椒环。中试放大时，起采用实验室工艺180 r/min的搅拌速度，反应过于激烈而发生溢料。经工艺优化，将搅拌速度降至56 r/min，并控制反应温度在90-100 oC（实验室反应实际温度为105 oC），结果胡椒环的收率超过实验室水平，达到90%以上。
4 后处理
α-受体阻断剂苯苄胺的中间体N-羟乙基苯氧基异丙胺的合成工艺，小试实验时后处理采用将反应液倒入水中，用3/7量的乙醚提取3次，合并的乙醚提取液用2 mol/L盐酸提取至提取液至酸性（pH 3~4），再用40%氢氧化钠溶液碱化至pH 10，再用剩余的4/7量的乙醚提取3次。第二次乙醚提取液水洗、干燥、过滤，滤液蒸去乙醚，得到N-羟乙基苯氧基异丙胺浅黄色固体。该工艺操作非常繁杂，而且使用大量的乙醚，大生产时相当危险。
中试工艺：反应结束后，将反应液直接倒入水中进行冷冻，在2~3 oC的低温条件下，产物可以在水中固化，析出结晶，然后离心过滤，用少量溶剂洗涤，干燥就得到产物。该工艺操作简单，避免使用乙醚，而且还减少了产物的损失。如果产物是固体且副反应较少，尽量避免萃取过程，直接析出为佳。
5 反应条件和后处理
实验室工艺：
加热至回流;
交替滴加18%NaOH溶液和硫酸二乙酯;
反应结束后冷却再冷冻，使产品充分结晶;
过滤水洗干燥;
减压蒸馏得最终产物，收率78%。
缺点：操作繁琐，减压蒸馏时需要防止蒸出物在管道中凝固而导致管路堵塞，严重时可引起爆炸。
中试工艺：
反应釜一次加入反应物和溶剂
加入相转移催化剂
搅拌升温至60-75 oC
滴加40%NaOH溶液
反应结束分出苯层
除去苯即可得目标产物，收率>90%。
两相反应体系优先考虑相转移催化！