《细胞》：揭秘生酮饮食抗炎机制！UCSF科学家发现，生酮饮食可以抑制肠道内的双歧杆菌生长，降低促炎的...
关于生酮饮食的科学研究，又有了新进展。
今天，美国加州大学旧金山分校医学院Peter J. Turnbaugh团队关于生酮饮食的最新研究成果公布。
他们在人体试验和小鼠实验中发现，生酮饮食经代谢后生成的酮体，能选择性地抑制肠道内的双歧杆菌，从而降低肠道中促炎Th17细胞的水平[1]。而且，普通的高脂饮食没有这个效果。
更有价值的是，给正常饮食的小鼠喂食酮体，就能出现类似的肠道微生物变化。这对于无法适应生酮饮食的人而言，或许是个好消息。
这项重要的研究成果发表在《细胞》杂志上，Qi Yan Ang博士是论文的第一作者。
▲ 论文首页截图
说起生酮饮食我想大家一定不会陌生。
它不仅仅是一种饮食方式，还被作为治疗某些疾病的疗法。此外，近年来它在降低炎症、促进减肥和心脏健康等方面展现出来的潜力，让公众对它充满了兴趣。
但是生酮饮食对代谢和免疫的影响目前仍不是十分清晰[2]。也就是说，我们可能并没有确切了解到生酮饮食是如何改善了健康。
不过，更让Turnbaugh困惑的是，生酮饮食和高脂饮食对人体的影响似乎是相悖的[3]。
因为他注意到，很多研究都表明高脂饮食是有害健康的，与代谢类疾病密切相关；但是含碳水极低、含脂肪极高的生酮饮食，却是一种预防甚至治疗疾病的方法。
这种悖论出现的原因究竟是什么呢？Turnbaugh团队推测，这可能在一定程度上与肠道微生物有关。
▲ 长得非常高的Peter J. Turnbaugh
为了证实上面的猜想，Turnbaugh团队招募了17名超重或1级肥胖的非糖尿病志愿者，在医院里开展了一项交叉研究。
研究人员给参与试验的志愿者准备了两种饮食方案，第一种是普通饮食（BD），碳水占比50%，蛋白占比15%，脂肪占比35%；第二种是生酮饮食（KD），碳水只有5%，蛋白还是15%，脂肪占比80%。
试验的前4周，所有志愿者都吃普通饮食，进行到第4周的时候，研究人员每天都去收集志愿者的粪便。第一轮普通饮食周期结束之后，再续接为期4周的生酮饮食，进行到第四周的时候，同样每天收集志愿者的粪便。
接下来要做的就是给所有的粪便样本做16S rRNA测序。
测序结果显示，两种不同的饮食方式对肠道微生物的影响很大。与正常饮食相比，生酮饮食导致志愿者肠道的放线菌（及其中的双歧杆菌属）和厚壁菌减少、拟杆菌增多。不过，总的来看肠菌的负担没有变化。
▲ 生酮饮食对肠道微生物的影响
肠菌的变化也导致肠道微生物的代谢产物发生了一定的变化，但是短链脂肪酸水平没有显著变化。
随后，研究人员在模式小鼠体内研究了高脂饮食和生酮饮食对肠道微生物的影响。他们发现高脂饮食与生酮饮食对肠菌的影响不同，最显著的差异是生酮饮食会导致双歧杆菌大量减少。而且，与其他饮食相比，生酮饮食增加了小鼠血液中β-羟基丁酸（βHB）这种酮体的水平。
此外，小鼠的研究还表明，随着食物中碳水化合物水平的降低，双歧杆菌随之减少。
▲ 图源：UCSF
那么高脂饮食和生酮饮食对肠菌的不同影响，究竟是什么机制导致的呢？
虽然之前也有一些相关研究，但是之前的结论都不能解释Turnbaugh团队发现的现象。最后，研究人员决定将研究重点放在酮体上。
因为酮体水平的增加，是碳水摄入被限制的情况下，脂质氧化增加的标志。而前面的研究已经发现，生酮饮食会增加β-羟基丁酸的水平，而且双歧杆菌也是随着食物中碳水化合物占比的变化而变化。
虽然酮体主要由肝脏产生，但是近年来已经有科学家发现，肠道上皮细胞其实也能产生酮体[4]。甚至有研究发现，生酮饮食喂养可以增加肠道上中β-羟基丁酸的水平[5]。
如此看来，生酮饮食，肠道酮体和双歧杆菌三者之间，似乎隐约存在关联。
▲ 双歧杆菌的丰度与食物碳水之间的关系
为了理清三者之间的关系，研究人员在不限制食物中碳水化合物的情况下，给小鼠补充合成酮酯（KE），以模仿肠道产生的β-羟基丁酸。最后发现，只有双歧杆菌的丰度与β-羟基丁酸水平之间存在负相关。这与生酮饮食志愿者和小鼠肠道的双歧杆菌的丰度下降遥相呼应。
随后，研究人员用β-羟基丁酸处理正常饮食志愿者的粪便，并移植给无菌小鼠，发现β-羟基丁酸对人肠道菌的影响与小鼠实验一致。
为了搞清楚β-羟基丁酸是如何影响了双歧杆菌的丰度。Turnbaugh团队从志愿者的粪便中分离到了一株最常见的双歧杆菌Bifidobacterium adolescentis（BD1），然后用β-羟基丁酸直接处理。结果发现，β-羟基丁酸是以剂量依赖的方式，选择性抑制双歧杆菌的生长。
研究到这里就变得清晰了，因为之前已经有研究发现，包括B. adolescentis（BD1）在内的双歧杆菌会诱导肠道出现大量的促炎Th17细胞[6]。
紧接着，Turnbaugh团队在小鼠体内，以人的肠道微生物为研究对象，打通了生酮饮食、肠道酮体、双歧杆菌和促炎Th17细胞之间的关系链。
生酮饮食让肠道产生了大量的β-羟基丁酸，β-羟基丁酸浓度的增加抑制了双歧杆菌的生长，最终降低了促炎Th17细胞的水平。
▲ 生酮饮食抗炎机制图
总的来说，这个研究表明，饮食诱导的宿主代谢变化，会改变肠道微生物丰度，进而影响免疫应答。而高脂饮食没有生酮饮食那样的效果，部分可归因于酮体产生不足。
鉴于大量的研究已经发现微生物遍及人体各处，因此这个研究发现的生酮饮食抗炎机制，在一定程度上可能也是生酮饮食改善代谢疾病（控制血糖和减肥）的原因。
另外，近期科学家在生酮饮食治疗难治性癫痫的研究中，也发现了生酮饮食组循环Th17细胞降低的变化[7]。这在一定程度上，也佐证了Turnbaugh团队发现的机制的普适性。
'这是一个非常迷人的发现，因为它表明生酮饮食对微生物群的影响不仅仅是饮食本身，而是饮食改变了身体的新陈代谢，然后对微生物群和下游免疫产生影响，'Turnbaugh说[3]。'对很多人来说，保持严格的低碳水或生酮饮食是非常难的，但如果未来的研究发现，由酮体本身引起的微生物转变就足以对健康产生好的影响，那可能会使治疗方法更容易接受。'
期待Turnbaugh实验室带来更多好消息。
编辑神叨叨
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参考资料：
[1].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30490-6
[2].Hall K D, Chung S T. Low-carbohydrate diets for the treatment of obesity and type 2 diabetes[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 2018, 21(4): 308-312.
[3].https://www.ucsf.edu/news/2020/05/417466/ketogenic-diets-alter-gut-microbiome-humans-mice
[4].Puchalska P, Crawford P A. Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics[J]. Cell metabolism, 2017, 25(2): 262-284.
[5].Tognini P, Murakami M, Liu Y, et al. Distinct circadian signatures in liver and gut clocks revealed by ketogenic diet[J]. Cell metabolism, 2017, 26(3): 523-538. e5.
[6].Tan T G, Sefik E, Geva-Zatorsky N, et al. Identifying species of symbiont bacteria from the human gut that, alone, can induce intestinal Th17 cells in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(50): E8141-E8150.
[7].Ni F F, Li C R, Liao J X, et al. The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy[J]. Seizure, 2016, 38: 17-22.
本文作者 | BioTalker