静脉用脂肪乳剂在早产儿应用的相关问题
脂肪乳剂是静脉营养的重要组成部分和能量的主要来源，在新生儿静脉营养中发挥重要作用。本文对不同成分的脂肪乳剂特点及在早产儿静脉营养应用新进展作一介绍。
静脉营养又称肠道外营养，是指通过静脉途径提供人体所必需的能量、液体和营养素，以满足机体代谢及生长发育需要的营养支持方式。自1959年Preston等首次应用于临床以来，静脉营养在生产工艺和产品种类等方面已取得了显著进展，并成为早产儿和各种危重疾病治疗中的一项重要措施，挽救了无数不能耐受肠道内营养的垂危患儿生命。静脉营养的成分包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、电解质、微量元素、维生素及水，其中静脉用脂肪乳剂（IEF）是静脉营养的重要组成部分和能量的主要来源，在静脉营养中发挥重要的作用。本文就脂肪乳剂的成分、脂肪乳剂的进展及其在早产儿静脉营养中的应用和并发症作一介绍。
1 脂肪乳在静脉营养中的作用
脂肪乳剂主要成分为甘油三酯和一些微量的亲脂性物质等构成。甘油三酯是甘油和3个分子脂肪酸通过酰基结合而成的化合物。脂肪乳剂乳化后所形成的脂肪微粒与天然乳糜极相似，具有能量密度大、溶液为等渗性、无利尿作用和在应激状态下代谢率不下降等优点，因此在静脉营养中发挥重要作用。其与葡萄糖双能源系统提供能量的优点在于：1）葡萄糖转变为脂肪的过程不需消耗能量，因此更为有效；2）对氧化葡萄糖能力有限者，如新生儿、小婴儿，或营养不良患儿更加适用；3）并发症少，能避免或减轻单独使用葡萄糖带来的许多不良反应；4）提供必需脂肪酸，维持细胞的结构和功能。高危儿和低出生体重儿生后2～3d即可出现必需脂肪酸缺乏。脂肪酸为脂肪的主要组成成分。根据其分子中是否有双键和双键的数量可将脂肪酸分为：饱和脂肪酸（即不含双键的脂肪酸）、单不饱和脂肪酸（即分子中仅含1个双键）及多不饱和脂肪酸（即分子中含有2个或以上的双键）。脂肪酸多以其酯化形式存在于人体，常见的有胆固醇酯、磷脂及甘油三酯。不饱和脂肪酸可产生脂质过氧化反应，生成性质不稳定的脂质过氧化物。根据能否在体内合成又可将脂肪酸分为必需脂肪酸和非必需脂肪酸。ω-6/ω-3均为必需脂肪酸。ω-3在人体内最终代谢为22∶6ω-3（DHA），而ω-6则代谢为20∶4ω-6（花生四烯酸）。当人体内三烯酸和四烯酸的比例＞0.2时，即为必需脂肪酸缺乏症（EFAD），可引起鱼鳞状皮肤、脱发、心律失常、干眼症、生长落后等。成人在必需脂肪酸缺乏7～10d左右出现必需脂肪酸缺乏症状，早产儿如不及时补充，生后2～3d即可发病。除此以外，ω-3和ω-6的代谢产物不同。ω-6在代谢过程中能产生更多的促炎因子，加重机体炎症反应；而ω-3则产生抑制炎症反应的细胞因子和少量促炎因子。根据脂肪酸含碳原子的数量又分短链脂肪酸（含2～4个碳原子）、中链脂肪酸（含6～12个碳原子）和长链脂肪酸（碳原子16个以上）。研究表明，长链脂肪酸可抑制细胞的吞噬反应和趋化效应，因此可能抑制人体的免疫反应，增加感染风险。
2 静脉用脂肪乳剂的成分
目前静脉用脂肪乳剂剂型众多，其共有成分为2.25%～2.5%甘油、1.2%蛋黄磷脂、氢氧化钠和水。但不同的脂肪乳剂中植物甾醇和维生素E含量不同、油剂的来源有差异。植物甾醇来源于植物类固醇，很少经胃肠道吸收，绝大多数经过肝脏代谢，静脉用植物甾醇可使胆汁流速减慢。维生素E又名α生育酚，具有抗氧化作用，在动物实验中已证实维生素E可预防肝脏损伤，长期使用大豆来源的脂肪乳剂可降低血清中维生素E含量。
油剂的种类包括大豆油、椰子油、橄榄油和鱼油。不同油剂的来源决定了脂肪乳剂的特点和致炎特性大小。
2.1 以大豆油为主的脂肪乳剂（即第一代脂肪乳剂）
大豆油于1961年用于临床，是最早用于静脉营养的脂肪乳剂，脂肪酸以多不饱和、长链脂肪酸（LCT）为主，其优点为必需脂肪酸含量高（50%亚麻酸及10%α亚麻酸），而维生素E含量低。其缺点为LCT或其乙酰辅酶A必需经肉毒碱转运才能通过线粒体膜进行β氧化为组织利用，而早产儿和危重婴儿肉毒碱常缺乏，因此代谢慢。由于LCT致炎特性高，因此脂肪乳相关性肝病发生率高，表现为肝脾肿大、血清转氨酶水平升高、高直接胆红素血症。除此以外，还可出现过敏反应（尤其对鸡蛋过敏者）、高脂血症以及抑制机体的免疫功能。因此对于有高胆红素血症、出血倾向或凝血功能障碍、严重感染者应慎用。
2.2 以椰子油为主要来源的脂肪乳剂（即第二代脂肪乳剂）
以椰子油为主要来源的脂肪乳剂于1984年上市。椰子油中的脂肪酸以饱和脂肪酸、中链甘油三酯（MCT）为主。其优点为：分子量小、溶解度大，能直接被组织代谢，故半衰期较短、代谢和清除快而完全，不易沉积于肝、肺和网状内皮系统，不易再酯化而影响脂蛋白代谢；不需肉毒碱转运而直接通过线粒体膜进行β氧化为组织利用，氧化作用快；能刺激胰岛β-细胞释放胰岛素，改善机体对葡萄糖的利用，减少糖异生，更具有节氮效应；对免疫系统无抑制作用。因此，MCT更适合于黄疸、低蛋白血症、肝功能不良或应激患儿以及早产儿。其缺点为不含必需脂肪酸，故以MCT作为唯一的脂类来源时可造成必需脂肪酸缺乏，且大剂量输入可产生毒性。因此目前用于临床的是LCT和MCT各占50%（重量比）的物理混合制剂和通过对MCT和LCT的内酯化作用形成甘油三酯分子的结构脂肪乳（STG）。后者水解、氧化率高，清除快，在代谢上较物理混合的MCT/LCT脂肪乳剂有更显著的优势。
2.3 含橄榄油和大豆油的脂肪乳剂（即第三代脂肪乳剂）
含橄榄油的脂肪乳剂1990年最早在欧洲使用。其成分中含橄榄油80%，大豆油20%，使乳剂中多不饱和脂肪酸含量降至20%（通常脂肪乳剂中含量高达60%），单不饱和脂肪酸80%，因此可避免ω-6对免疫系统的不良影响，减少机体炎症因子的产生，可选择性调节患儿免疫应答、维护机体免疫功能，减少炎性反应发生，故更适合于危重患儿，尤其是严重感染、黄疸、严重肺疾病的患儿。
2.4 含ω-3鱼油脂肪乳剂（即第四代脂肪乳剂）
目前最新开发的脂肪乳剂是由大豆油、MCT、橄榄油、鱼油和维生素E按一定比例物理混合而成，与人类母乳的脂肪谱类似，是较为理想的早产儿静脉脂肪乳制剂。其优点是减少ω-6而增加ω-3脂肪酸含量，并提供大量单不饱和脂肪酸，故可最佳调节机体免疫功能。由于深海鱼油中ω-3脂肪酸含量丰富，几乎不含植物甾醇，维生素E含量丰富，故在保护组织微循环及机体免疫功能的同时减少炎性反应和血栓形成。
3 静脉用脂肪乳剂相关并发症
2010超低出生体重儿肠外营养指南指出：生后24h内开始应用脂肪乳，从1.0g/kg/d逐渐增至3.0g/kg/d，于24h内持续均匀输注。生后早期输注脂肪乳可预防早产儿EFAD发生；持续静脉输注可有效减少高甘油三酯血症的发病率。临床中应用脂肪乳剂应注意以下常见并发症。
3.1 静脉炎及渗漏综合征
脂肪乳剂为等渗性，由于油剂的致炎特性，脂肪乳自外周静脉输入容易致静脉炎及渗漏综合征，且不同种类的脂肪乳剂对血管的影响不同，其中大豆油对血管的致炎作用最强，鱼油最轻。因此最好通过中心静脉置管途径输入。
3.2 高甘油三酯血症
除输注速率对血清甘油三酯水平有影响之外，静脉用脂肪乳剂的种类对血清甘油三酯水平的影响也很大。其中以大豆油、多不饱和长链脂肪酸（LCT）为主的第一代脂肪乳剂最明显，第二代脂肪乳剂次之，而第三、四代脂肪乳剂对血清甘油三酯代谢影响甚少。一项成人静脉输注脂肪乳的研究发现，和静脉输注大豆油脂肪乳剂相比，输注含ω-3鱼油脂肪乳剂（即第四代脂肪乳剂）组血清甘油三酯水平峰值明显降低，且停止输注脂肪乳剂后甘油三酯下降的速度明显增快。另一项对早产儿的研究也发现，长期静脉输注第四代脂肪乳剂的早产儿其血中LDL/HDL比率及胆固醇值与母乳喂养的早产儿相比，结果无差异。该研究进一步证实第四代脂肪乳剂与母乳脂肪谱类似、且血清中廓清能力强。
3.3 脂肪乳相关性肝病
脂肪乳相关性肝病是全静脉营养中常见并发症，主要与长链脂肪乳剂的输注有关，尤其是早产儿、静脉营养持续超过4周以上时。由于静脉用长链脂肪乳剂须经肝脏代谢，长链脂肪酸可降低胆汁流速，导致胆汁淤积。有研究表明，输注含深海鱼油ω-3脂肪乳剂组胆汁淤积的发生率较静脉输注大豆油脂肪乳剂明显降低，提示不同种类的脂肪乳剂对胆汁代谢的动力学影响明显不同。另一项来自伯明翰儿童医院的研究表明，接受大豆油脂肪乳剂发展为脂肪乳相关性肝病的8例儿童，改用输注含ω-3鱼油脂肪乳剂后，其中6例1～3个月后肝功能恢复正常，1例接受肝移植，1例死亡。
丙二醛（MDA）是另一常用来作为脂质过氧化的参数。脂质过氧化也发生于全混合静脉营养液中，随放置时间延长，长链和中/长链脂肪乳剂中MDA含量增加，而含橄榄油的脂肪乳剂中MDA含量却较低。这主要与不同种类脂肪乳剂所含PUFA和VitE含量有关，由于含橄榄油的脂肪乳剂中PUFA含量低而富含VitE，故其脂质过氧化程度低，而长链和中/长链脂肪乳剂则与之相反。另外，L-肉毒碱也具有抗脂质过氧化作用。离体研究表明，与VitE比较，L-肉毒碱更能有效抑制含亚油酸的脂肪乳剂脂质过氧化作用并存在量效关系。另外，已有研究证实环境光线和蓝光治疗对静脉脂肪乳剂有氧化作用，因此，在使用脂肪乳剂时最好采取适当的避光措施。
3.4 支气管肺发育不良
支气管肺发育不良（BPD）是目前NICU中最为棘手的问题之一以及婴幼儿期慢性呼吸系统疾病的主要病因。然而，长期给予极低出生体重儿静脉输注LCT脂肪乳剂可导致或加重BPD的发生或发展，尤其是出生体重＜1000g的超低出生体重儿，甚至可导致肺出血或死亡。一项研究表明，分别给予极低出生体重儿大豆油或鱼油的脂肪乳3g/kg/d，持续输注25d，两组患儿BPD发生率分别为25%和7%，而中、重度BPD发生率分别为15%和5%，二者比较有显著差异。由于第三代和第四代脂肪乳剂中含一定量橄榄油，橄榄油为单不饱和脂肪酸，可减少多不饱和脂肪酸（ω-6）对免疫系统的不良影响，提高血液中维生素E的含量，减少机体炎症因子的产生，有效阻止脂质过氧化对细胞造成的损伤。因此在临床中对于极低出生体重儿或严重疾病需长期肠外营养者可选用三代及四代脂肪乳剂，以减少BPD的发生。
3.5 早产儿视网膜病变
有研究表明，给予极低出生体重儿大豆油脂肪乳或四代脂肪乳剂，3g/kg/d，持续使用10d，早产儿视网膜病变（ROP）发生率分别为13%和2%（P＜0.01）。其原因可能为第三代和第四代脂肪乳剂可通过阻止脂质过氧化对细胞造成的损伤，减少ROP发生，尤其是第四代脂肪乳剂明显增加了ω-3脂肪酸含量，提供了大量的DHA和EPA，且存在抗炎症和抗感染作用。
综上所述，目前静脉用脂肪乳剂品种较多，且从理论上含鱼油脂肪乳剂为早产儿静脉营养的最佳选择，但2015年最新的Cochrane研究指出，目前尚无足够的证据证实含鱼油的脂肪乳剂和以大豆油为基础的混合乳剂（包括结构脂肪乳等）孰优孰劣。
