让PD-1更有效的新靶点——PTPN2

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已改变多种癌症的治疗，但不可忽视的是，大部分患者无法获益于这类PD-1阻断疗法。这一现状促使一些研究团队致力于寻找新的免疫疗法靶点，以开发可用于不响应PD-1抗体的癌症患者的新型免疫治疗药物，或可协同PD-1抗体提高其抗癌疗效的疗法。

图片来源：Nature Immunology

近日，来自哈佛医学院等机构的科学家团队就发现了这样一个重要靶点。他们发表在Nature Immunology杂志上的一篇论文[1]揭示，破坏一种名为PTPN2的关键免疫调节因子可促进抗肿瘤免疫力，从而使清除肿瘤成为可能。

具体来说，研究发现，从患癌小鼠的免疫系统（CD8+T细胞）中删除表达PTPN2的基因Ptpn2可刺激对抗感染和癌症的杀伤性T细胞的产生和适应性。在其中一项实验中，删除Ptpn2消除了所有小鼠的结肠癌。此外，另一项实验显示，删除Ptpn2结合PD-1阻断疗法成功消除了四分之一携带极具侵袭性且对治疗耐药的黑色素瘤的小鼠的肿瘤。

PTPN2，全称为Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 ，是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的一员，该家族成员作为信号分子，参与调节多种细胞进程，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌转化。

图片来源：Nature

这项新研究之所以把重点放在PTPN2上，是因为，论文共同通讯作者Nicholas Haining和Arlene H. Sharpe曾借助基于CRISPR-Cas9的筛选方法证实，PTPN2是一个有望增强PD-1检查点抑制剂有效性的新靶点，相关成果于2017年发表在Nature杂志上[2]。而今年4月，同一个团队发表在Nature Communications上的一篇论文[3]又显示，从小鼠免疫系统中删除Ptpn2会在感染病毒的动物体内引发强烈的免疫反应。研究提供了证明“删除Ptpn2可有效促进杀伤性T细胞产生，以及可能有助于帮助克服T细胞耗竭”的重要证据。

在病毒感染情况下，删除Ptpn2可促进CD8+T 细胞的早期增殖（来源：图片来源：Nature Immunology）

在这项新研究中，Haining博士和Sharpe博士带领的团队在第一部分实验中证实，PTPN2可通过降低祖T细胞(progenitor T cells)成熟为杀伤性T细胞的频率来降低免疫力。在病毒感染情况下，删除Ptpn2可大大提升杀伤性T细胞的产生。进一步的分析显示，PTPN2通过干扰杀伤性T细胞感知由IFN-α发送的求救信号（这种信号通常由病毒和癌细胞触发）的能力来抑制免疫响应。

删除Ptpn2通过增强IFN-α信号增加Tim-3+细胞分化（来源：图片来源：Nature Immunology）

作为其免疫功能的一部分，IFN-α也能促进祖T细胞向杀伤性T细胞的转化，因此研究人员想知道，从免疫细胞中删除Ptpn2是否也能促进对IFN-α的反应，从而刺激杀伤性T细胞的成熟。

第二部分的实验结果显示，删除Ptpn2的确可刺激更多的祖T细胞转化为杀伤性T细胞，同时，删除Ptpn2还增强了杀伤性T细胞的适应性以及抗癌能力。缺乏PTPN2的小鼠T细胞更善于杀死肿瘤，具体表现为，杀伤性T细胞会产生更多的颗粒酶B，该酶由杀伤性T细胞释放给靶细胞，迫使它们自我毁灭。

删除Ptpn2可增强CD8+T细胞对肿瘤的响应以及检查点阻断疗法的有效性（来源：图片来源：Nature Immunology）

在第三部分实验中，科学家们发现，删除一组患有结肠癌的小鼠免疫系统中的Ptpn2后，所有小鼠的肿瘤都消失了。此外，当删除Ptpn2与PD-1检查点阻断疗法联合时，有四分之一携带侵袭性且对治疗耐药的黑色素瘤的小鼠肿瘤被清除了，而单独使用PD-1检查点阻断疗法治疗未能使任何这类小鼠的肿瘤消失。

“鉴于PTPN2在抑制抗肿瘤免疫信号方面的重要作用，我们认为，它是一个特别诱人的免疫疗法靶点。”Sharpe博士说。

总结来说，研究者们认为，他们的发现可以为设计靶向PTPN2以促进机体抗肿瘤免疫反应的疗法提供参考，同时还提出，设计基于PTPN2的疗法可以从两个方向进行。一种方法是从患者体内分离出免疫细胞，再通过删除Ptpn2来优化其抗肿瘤能力，最后将缺失Ptpn2的免疫细胞重新回输到患者体内；另一种方法是开发选择性阻断PTPN2活性的化合物。不过，这些疗法或药物能否成药仍需要经过临床试验的验证。

小结

领域：免疫疗法

杂志：Nature Immunology

亮点：

1）来自哈佛医学院等机构的一个科学家团队发现，PTPN2是一个非常有希望的免疫治疗靶点。

2）他们的研究显示，从患癌小鼠的免疫系统中删除表达PTPN2的基因Ptpn2可刺激对抗感染和癌症的杀伤性T细胞的产生和适应性。在其中一项实验中，删除Ptpn2消除了所有小鼠的结肠癌。此外，另一项实验显示，删除Ptpn2结合PD-1阻断疗法成功消除了四分之一携带极具侵袭性且对治疗耐药的黑色素瘤的小鼠的肿瘤。

相关论文：

[1] Martin W. LaFleur et al. PTPN2 regulates the generation of exhausted CD8+ T cell subpopulations and restrains tumor immunity. Nature Immunology(2019).

[2] Robert T. Manguso et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature(2017).

[3] Martin W. LaFleur et al. A CRISPR-Cas9 delivery system for in vivo screening of genes in the immune system. Nature Communications(2019).

参考资料：

1# A New Actor in Cancer Immunity——Deleting immune-regulatory gene boosts tumor-fighting capacity in immune cells of mice（来源：哈佛医学院）