Nature重磅：176种药物，会被肠道细菌影响（附详细名单）
左旋多巴（Levodopa）作为帕金森病的主要治疗药物已经超过50年，通常口服，在小肠中被吸收，穿过血脑屏障进入大脑，并在大脑中通过脱羧作用转化为多巴胺。不过，这种药物在到达大脑前会过早脱羧，仅1%-5%能够到达大脑，这大大限制了其生物利用度。
早在20世纪60年代，科学家们就已经知道，人体中的芳香族氨基酸脱羧酶（aromatic amino acid decarboxylase，AADC）可以分解肠道中的左旋多巴，从而阻止这种药物到达大脑。为了阻断AADC引发的这种并不需要的左旋多巴肠道内代谢，制药界引入了一种叫卡比多巴的新药。尽管综合来看，卡比多巴似乎确实起了不错的作用，但仍有一部分在进入大脑前被代谢掉的左旋多巴仍无法解释。
哈佛大学的Vayu Maini Rekdal等怀疑，微生物可能是左旋多巴在到达大脑前消失的另一原因。由于之前的研究表明，抗生素可以改善患者对左旋多巴的响应，因此，科学家们推测，细菌可能是罪魁祸首，但一直没有人确定，具体是哪些细菌“吃掉”了左旋多巴，以及它们如何且为何“吃”这种药物。
肠道细菌“吃了”帕金森病药物
图片来源：Science
6月14日，Maini Rekdal等发表在Science杂志上的一项研究[1]显示，一种名为粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的肠道细菌可将左旋多巴降解为多巴胺，从而潜在地限制其可用性。该发现提供了首个强有力的证据，证明粪肠球菌中的磷酸吡哆醛依赖型酪氨酸脱羧酶（PLP-dependent tyrosine decarboxylase or TyrDC）与左旋多巴代谢有关。
事实上，前文中提到的卡比多帕就是通过抑制人类的脱羧酶来阻止左旋多巴转化为多巴胺。遗憾的是，该药对来自粪肠球菌的脱羧酶并不起作用。
Maini Rekdal推测，卡比多帕可能无法穿透微生物细胞，或者微小的结构变异可能阻止了卡比多帕与细菌酶相互作用。尽管确切的原因还未找到，但该研究团队已经发现了一种能够抑制粪肠球菌脱羧酶的小分子抑制剂——α-fluoromethyltyrosine (AFMT)。AFMT能够在不杀死细菌的情况下关闭了这种不必要的细菌新陈代谢。该分子和类似的化合物有望为开发新的药物来改善帕金森病患者的左旋多巴治疗提供一个起点。
肠道微生物代谢帕金森病药物左旋多巴 | 粪肠球菌的酪氨酸脱羧酶（TyrDC）和人类芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）使左旋多巴在到达大脑前过早脱羧，这可能限制了药物的可用性并导致了副作用。虽然靶向宿主的药物卡比多帕不影响粪肠球菌左旋多巴脱羧作用，但科学家们已经发现了抑制粪肠球菌TyrDC活性的分子—— (S)-α-fluoromethyltyrosine(AFMT) 。（图片来源：Science）
在这项研究中，Maini Rekda等还发现，在粪肠球菌将左旋多巴转化为多巴胺后，名为Eggerthella lenta的细菌会将多巴胺再转化为另一种化合物—— m-酪胺（m-tyramine）。这种副产物可能导致了一些有害的左旋多巴副作用。
总结来说，这些发现证明了，肠道微生物可能对服用左旋多巴的不同患者在副作用和疗效方面的显著差异有重要“贡献”。
三分之二的药物，会被肠道细菌影响
图片来源：Nature
形成肠道微生物群的数万亿微生物中含有丰富的酶。这些酶直接改变和代谢人类摄入的食物成分、药物和毒素。肠道微生物影响药物生物利用度和疗效这一问题已引起科学界的重视。
除Maini Rekda等人的成果外，本月初，发表在Nature杂志上的一项研究[2]中，耶鲁大学的Michael Zimmermann及其同事设计了一种大规模的方法来解决微生物群的药物代谢究竟有多广泛这一悬而未决的问题。
研究人员进行了体外测试，以评估来自人类肠道的76种（详细名单见文末）细菌菌株代谢271种具有不同结构和功能的药物的能力。分析结果显示，接受测试的药物中，有176种（详细名单见文末）发生了至少由1种菌株引起的重大代谢变化，这表明，65%的药物可被细菌代谢。这一比例出乎意料的高。
肠道细菌的药物代谢（图片来源：Nature）
此外，每一种被测试的细菌菌株都代谢了一些药物，数量从11种到95种不等。考虑到该研究测试了一组具有广泛代表性的药物，因此，这些结果反应了一种可能性，即，大多数药物都能够被微生物群修饰。
Zimmermann等利用质谱分析了176种被细菌代谢的药物的产物，结果发现，有868种分子来源于这些药物，表明肠道细菌代谢某些药物所能产生的代谢物不止一种。质谱分析还揭示了细菌代谢药物所发生的修饰类型，包括氧化、还原、乙酰化。
为了鉴定一些负责药物代谢的细菌酶，科学家们选择了肠道细菌多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)。在该研究中，多形拟杆菌是一个多产的药物代谢者，可修饰46种被测试的药物。Zimmermann及其同事具体研究了多形拟杆菌是如何代谢高血压药物地尔硫卓的。
首先，科学家们对大肠杆菌进行了基因工程改造，使其表达来自多形拟杆菌基因组的序列，以测试被改造的大肠杆菌能否代谢地尔硫卓。结果发现，多形拟杆菌名为bt4096的基因是其代谢地尔硫卓所必需的。接着，为了验证这一发现，Zimmermann等设计了不表达bt4096的多形拟杆菌，并将其或野生型多形拟杆菌提供给无菌小鼠，然后再让小鼠服用地尔硫唑。这进一步证实了，bt4096编码了代谢地尔硫卓的一种酶。
图片来源：Nature
采用同样的方法，研究者们鉴定出了多形拟杆菌代谢18种药物所需的基因。这些信息非常重要，可用于确定一个人是否含有特别擅长灭活某种特定药物的肠道细菌。
Nature就该研究发表的一篇观点文章表示，耶鲁大学的这项研究成果为理解人体药物动力学带来了显著的进步，且将为该领域（追踪微生物对药物代谢影响）的其它研究提供重要参考。
随着口服药可能会被更广泛地使用，了解微生物群在药物代谢中的作用将变得更加迫切。最终，科学家们希望能够通过调节肠道细菌来增强药物有效性。
【附】
76种被调查的肠道细菌
图片来源：Nature
176种可被代谢的药
图片来源：Nature
小结
领域：肠道微生物
杂志：Science & Nature
亮点：
1）哈佛大学的一项最新成果显示：肠道细菌会“吃掉”帕金森病药物左旋多巴。更可喜的是，研究团队找到了阻止细菌这种破坏性进食的小分子抑制剂。
2）耶鲁大学的科学家团队调查了来自人类肠道的76种细菌菌株代谢271种具有不同结构和功能的药物的能力，发现65%的药物可被细菌代谢。这一比例出乎意料的高。
3）这些最新发表的重要成果进一步揭示了解微生物群在药物代谢中作用的迫切性。
相关论文：
[1] Vayu Maini Rekdal et al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science(2019).
[2] Michael Zimmermann et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature(2019).
参考资料：
1# Gut microbes eat our medication
2# Gut microbes metabolize Parkinson's disease drug
3# Microbes make metabolic mischief by targeting drugs