【衡道丨干货】胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识 / 开普饭

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第 4 版《世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类》于2010年出版，其中最重要的内容是对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的分类进行了更新，它综合了欧洲和北美神经内分泌肿瘤（NEN）分类的优点，为GEP-NENs的研究和交流建立了统一的平台。

它首次明确指出所有GEP-NENs 均具有恶性潜能，提高了人们对该种肿瘤的重视程度，也影响了如 SEERS 等的肿瘤流行病学统计数据。

在过去较长一段时间内，国内对GEP-NENs的重视不够，命名和分类不统一、比较混乱，诊断和治疗也缺乏规范。

为了顺应WHO分类的变化，提高中国GEP-NENs的诊断率和准确性，经国内多名病理学专家组成的“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识专家组”讨论，2011年4月《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》（以下简称《中国共识》）发表，成为首个统一我国GEP-NENs病理诊断名称、分类和分级，规范GEP-NENs病理诊断的指导性意见。

2013年10月发表了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识（2013年）》（简称《中国共识2013》），它根据在GEP-NENs方面的临床研究结果和实际工作中遇到的具体问题，对《中国共识》内容进行了更新，提出了新的建议和意见。

本文就GEP-NENs的病理诊断共识、存在的争议以及针对争议的建议等介绍如下。

1. 《中国共识》的主要内容

1.1 历史和命名的变迁

Oberndorfer 在 1907 年首先将一种形态较为单一、侵袭性低下的上皮样肿瘤命名为类癌（carcinoid），并认为这是一种类似于癌的良性肿瘤。1914年Gosset和Masson证实类癌是NEN的本质。随后多年的陆续研究发现这种肿瘤可以复发转移，1929年Oberndorfer修正原有观点，承认其为恶性，但“类癌”在病理和临床诊断时仍被使用。

生物化学和特殊染色的发展，使人们逐步认识具有内分泌功能的胃肠道亲银细胞、嗜银细胞和肺透明细胞，并发现它们都具有摄取胺前体和脱羟基（APUD）的功能，因此把这些细胞统称为APUD细胞，形成的肿瘤称为APUD瘤。

但无论是“类癌”或“APUD瘤”都不能反应NEN分泌激素的特点，也不能正确提示肿瘤的生物学行为。2011年4月发表的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》（以下简称《中国共识》）将所有起源于神经内分泌细胞的肿瘤统称为“神经内分泌肿瘤”（neuroendocrine neoplasm，NENs）；根据分化程度，分为高分化和低分化两种，前者称为“神经内分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），后者称为“神经内分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）。同时，《中国共识》建议在GEP-NENs常规病理诊断时不再使用“类癌”这一名称。

1.2 分类和分级

《中国共识》沿用 2010 年第 4 版《WHO消化系统肿瘤分类》将病理分级和临床分期分开，形成较为容易掌握的分类和分级系统，详见表1。

分级根据肿瘤细胞的增殖活性，增殖活性的级别采用核分裂像和（或）Ki67 指数两项指标，具体标准详见表 2。当核分裂像和Ki67指数不一致时，采用级别高的结果。

无论采用哪项指标，都应当在病理报告中记录具体数值。核分裂像计数时应注意根据显微镜物镜视野直径换算并计数分裂像活跃的区域。Ki67 指数计数时应当挑选表达最强的区域至少计数500个肿瘤细胞。

1.3 免疫组织化学检测指标

免疫组织化学染色不仅用于GEP-NENs诊断、鉴别诊断和分级，也可用于辨别肿瘤细胞分泌的特定的多肽激素和生物活性胺。检测的指标根据需要，分为必须检测项目和可选检测项目。突触素（Syn）、嗜铬粒素 A（CgA）和 Ki67 三项是必须检测项目，前二者用于确定肿瘤细胞是否具有神经内分泌细胞分化，Ki67用于明确分级。

Syn和CgA在不同分化、不同部位的NEN表达的特点有所不同，如发生在直肠和阑尾的NEN以及十二指肠的生长抑素瘤一般不表达CgA，肺小细胞癌常弱表达或不表达，部分非 NEN 瘤细胞（如胰腺实性假乳头状肿瘤）也可以显示Syn阳性。因此，联合检测将有助于确定肿瘤是否具有神经内分泌细胞性质。

其他神经内分泌标记物如CD56、PGP 9.5、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，因标记物本身或检测用抗体的特异性不高，作为可选检测项目辅助诊断。

胃泌素、生长抑素、5-羟色胺、胰高糖素、血管活性肠肽等多肽激素和生物活性胺也作为可选检测项目，用于在细胞水平证实引起临床症状的激素或生物活性胺的种类，可为转移性NEN提供原发灶线索，并可与特殊类型细胞或肿瘤进行鉴别诊断（如节细胞副神经节瘤）。

生长抑素受体（SSTR）存在于大多数 NENs 瘤细胞表面，尤其SSTR2，虽然目前没有依据表明SSTR表达与生长抑素类似物治疗效果相关，但SSTR的表达与NEN分化程度相关，也适用于诊断和鉴别诊断。

1.4 胃肠胰NEN的病理诊断规范

由于《中国共识》沿用 2010 年第 4 版《WHO 消化系统肿瘤分类》将病理分级和临床分期分开，而不同部位的临床分期存在差异。因此，GEP-NENs的病理诊断报告中必须包含临床分期所需要的各种必要信息。

《中国共识》要求GEP-NENs病理诊断报告应该包含至少11条内容：标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小和数量、肿瘤分类、肿瘤分级［核分裂像(个/10HPF), Ki67指数(％) ］、浸润深度、脉管和神经侵犯情况、淋巴结转移情况、远处转移情况、切缘情况、神经内分泌标记物检测结果（Syn, CgA）以及其他相关情况。

2. 存在的争议

2.1 关于GEP-NENs的分类和分级

2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》定义NET是高分化肿瘤，为低度或中度恶性，而G3属于高度恶性肿瘤，因此建议不宜采用NET G3 分类。

但 2012 年法国 PRONET 研究分析了 778 例GEP-NENs，结果显示：除外小细胞癌后，G3肿瘤中有20%病例组织形态学分化良好，但Ki67指数为25%-60%，不能按照 2010 年 WHO 消化系统肿瘤分类标准归类。

Adsay比较了Ki67指数为25%-30%的G3肿瘤以及Ki67指数＞50%的小细胞和大细胞NEC的预后，发现两者有明显差异。Yachida等运用免疫组织化学和分子病理检测方法比较了胰腺小细胞NEC、大细胞NEC和高分化NET之间的临床病理特点和基因表达差异，结果提示NET和NEC可能是两种具有不同分子机制的肿瘤，因此在治疗上可能需要区别对待。

对于组织形态学分化良好，但分级达到G3（但Ki67指数一般不超过60%）的这部分无法归类的GEP-NENs病人应当采用何种治疗方法尚无定论。

2.2 GEP-NENs 分级的临界值

除了核分裂像计数外，Ki67 指数是GEP-NENs 分级的重要参考指标，2010 年第4 版《WHO消化系统肿瘤分类》和《中国共识》将Ki67阳性指数2%和20%作为G1和G2、G2和G3分级的临界值。但近年的临床研究结果对此提出了不同意见，尤其在胰腺NENs分级方面。

Scarpa等分析了274例胰腺NENs预后和Ki67指数的相关性，发现只有将5%和20%分别作为G1和G2、G2 和G3分级的临界值，肿瘤分级才能成为NENs预后相关的独立因素。Panzuto等在对202例晚期胰腺NENs进行预后分析时同样发现，如果以2%作为G1和G2分级的临界值，则在预测疾病进展上分级差异无统计学意义（P=0.074）；若以5%作为临界值，则分级对预测疾病进展具有统计学意义（P= 0.006）。

这些研究提示，至少在胰腺，Ki67指数作为NENs分级临界值的设定有待进一步、大样本的深入研究。

3. 《中国共识2013》的更新和针对争议的建议

3.1 对于命名

再次强调，尽管WHO肺神经内分泌肿瘤的诊断仍然使用“类癌”和“不典型类癌”命名，但在诊断GEP-NENs时不建议使用上述名称，以规范肿瘤命名。

对于混合性腺神经内分泌癌（MANEC）的诊断应遵循标准（即同一肿瘤内同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌癌，每种成分至少各占肿瘤的30%），应当分别进行组织学分级。少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌癌的混合。

如果肿瘤仅表现为在经典型腺癌中，存在散在的免疫组织化学染色显示神经内分泌标记阳性的瘤细胞，不应诊断为MANEC，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给临床医生带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。至于部分经典型腺癌细胞表达神经内分泌标记物阳性的临床意义，尚待进一步研究。

3.2 对于GEP-NENs形态特点和分化程度的判断

《中国共识2013》强调组织病理学形态特点是诊断GEP-NENs的基础，判断组织学分化程度是NEN诊断的重要步骤，不能仅仅依靠免疫组织化学染色结果。

NEN具有独特的显微镜下表现：一般高分化的NET具有典型的组织病理学形态特点，肿瘤细胞形态均匀一致，排列成实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样，周围有丰富的小血管和多少不等的纤维间质围绕；典型的低分化NEC包括小细胞和大细胞NEC，除了细胞本身形态独特外，坏死和核分裂像易见。

3.3 对于命名“高增殖活性的NET”的建议

同法国的多中心研究所见一样，国内病理科医生在日常诊断工作中也遇到部分GEP-NENs病例，肿瘤细胞核分裂像和Ki67指数达到 G3 分级（但 Ki67 指数一般不超过 60%），但是分化程度为中等，不能按照2010年WHO消化系统肿瘤分类标准归类。

为了进一步认识和研究这些特殊病例，避免将其“淹没”于 NEC G3，《中国共识 2013》希望病理科医师在病理诊断时予以特别关注，并提议将这部分形态学不符合低分化NEC 而Ki67指数＞20%、但≤60%的GEP-NENs命名为“高增殖活性的NET”。

3.4 对于Ki67指数的计数和报告

不同分级的GEP-NENs具有不同的治疗策略和临床转归，核分裂像和Ki67指数是GEP-NENs分级的依据，其准确性是保证准确分级的前提。《中国共识2013》再次强调了核分裂像和Ki67指数计数时的要点，着重介绍和比较了部分Ki67指数的计数方法。不建议使用目测估计百分比的粗略方法。

虽然显微镜下“眼睛注视法”（eyeballing method）对大多数有经验的病理科医生来说并非难事，但其存在一定的主观性和欠准确性。运用自动图像分析系统，通过自动化软件分析得到Ki67指数看似“客观准确”，但是软件不能识别肿瘤细胞和非肿瘤细胞，必须由有足够病理形态基础和经验的人员操作。

Bagci等推荐将显微镜下选取的图像截图传输到电脑屏幕或打印成照片，通过画圈的方法人工计数得到Ki67指数。此外，Ki67在肿瘤细胞中的表达有异质性，在计数时应当挑选表达最强的区域并至少计数500个肿瘤细胞。切片厚度、免疫组织化学染色质量等因素都会影响Ki67指数的准确性。

由于对 Ki67 指数作为区分 G1 和 G2、G2 和 G3 临界值的设定存在不同意见，需要更多、更大样本的临床研究数据解决争议，《中国共识2013》强调在病理诊断报告中应说明Ki67阳性细胞的具体百分比和核分裂像的具体数值。

综上所述，胃肠道和胰腺是NEN最常发生的部位，约占 55%-70%。作为胃肠道第二类常见肿瘤，近年来发病率不断上升。过去对该肿瘤的命名分类不统一，诊治不规范，使其早期诊断比例低下，延误治疗，预后不良。

2010年WHO消化系统肿瘤分类统一了GEP-NENs命名、分类、分级和临床分期，2011 年《中国共识》和 2013 年更新的《中国共识 2013》为规范中国 GEP-NENs 病理诊断提供了指导，并为进一步完善分类和分级提出了建设性意见。

规范、准确的病理诊断将为临床治疗和预后分析提供基础。大样本的临床研究和分子机制探讨将为更加准确合理的GEP-NENs分类分级系统提供理论依据。

【衡道丨干货】胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识

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