【衡道丨笔记】妇科病理体系化课程学习笔记（三）
在衡道医学新媒体开设的「进阶直播课」栏目中，我们有幸请到了深圳市人民医院病理科郭晓静老师，带来了「妇科病理体系化课程」。
为了大家可以更好地学习消化，我们不仅有直播课程回放，还专门请深圳市人民医院的蒋豆蔻老师整理了配套的学习笔记。今天带来第三讲：《子宫内膜良性病变诊断中的一些体会（下）》。
深圳市人民医院
住院医师 硕士
蒋豆蔻
一、绝经后子宫内膜
卵巢功能衰退，雌、孕激素低下，内膜萎缩；
鉴别增殖期宫内膜、小管状腺体的萎缩内膜、囊性萎缩宫内膜、单纯性增生；
偶尔可见核分裂（近绝经期妇女、子宫脱垂女性）。
二、子宫内膜的医源性改变
1、宫内节育器
子宫内膜放线菌感染；
左图：增殖期子宫内膜表面可见蓝染团块；
右图：团块内见放射状菌丝。
原因：常与长期放置宫内节育器有关，革兰氏阳性菌，可导致子宫内膜炎；
部位：常位于子宫内膜表面或浅表间质；
结局：能引起上行感染，导致输卵管脓肿或盆腔炎性疾病；
镜下：嗜碱性反射状细丝，中央致密嗜酸性颗粒；
确诊：细菌培养。
2、激素类药物：炔诺酮、曼月乐（高效孕激素）
1）雌激素作用：
促进卵巢卵泡发育及成熟；
促使子宫内膜的修复及增殖，间质细胞的增生水肿；
导致子宫内膜腺体、间质和血管内皮细胞增生。
2）孕激素作用：
使子宫内膜进入分泌期；
妊娠后使分泌期子宫内膜转变为蜕膜，有利于孕卵着床；
依赖于雌激素（诱导子宫内膜产生PR）才能发挥作用；
同时可下调ER&PR，降低子宫内膜对雌、孕激素的敏感性。
3）病例分享：
病例1：女，42岁，刮宫标本。
左图：子宫内膜腺体与间质比例增加，腺上皮复层化，细胞可见核仁，诊断为子宫内膜复杂性增生伴非典型增生及嗜酸性化生；
右图：使用高效孕激素治疗4个月后刮宫复查，子宫内膜腺体呈小直管状，间质蜕膜样变。
病例2：女，37岁，「未避孕未孕2年，发现宫腔占位3+月」入院，超声提示子宫内膜厚20.4mm，左侧卵巢多囊样改变。
第一次刮宫诊断：子宫内膜复杂性增生伴非典型增生，局灶可见桑葚样化生。
醋酸甲地孕酮治疗3个月后第二次刮宫：子宫内膜腺体呈小直管状，似增殖早期腺体，间质蜕膜样变。
醋酸甲地孕酮治疗6个月后第三次刮宫：腺体分泌期改变，间质蜕膜样变，提示孕激素治疗有效。
病例3（张仁亚老师分享）：29岁女性，因子宫内膜癌使用孕激素治疗后刮宫复查。
左上图、右上图：子宫内膜腺体萎缩，间质蜕膜样变，提示对孕激素治疗有反应；
左下图、右下图：孕酮治疗后的残留病灶，免疫组化显示该区域腺体ER阴性，对孕酮治疗无反应。
4）子宫内膜样癌/非典型子宫内膜增生孕激素治疗后的子宫内膜效应：（引用中华病理学杂志2015年文献）
左图：完全反应，腺体萎缩，间质蜕膜样变；
中图：部分反应，可见不典型增生腺体；
右图：无反应，腺体密集，伴细胞不典型，间质稀少无蜕膜样变。
5）小结：
①阅片前：了解病史，既往子宫内膜诊断和孕激素治疗情况。
②阅片中：重点观察腺上皮的形态，细胞的异型性（核染色质粗糙，核膜不规则，和/或有显著核仁）；其次结构异常（腺体融合，筛状或乳头状等复杂结构）；
「不典型性」评判需对照比较治疗前后子宫内膜形态，并注意与孕激素诱导的良性病变相鉴别。
③阅片后：综合患者临床资料，对比治疗前后病理形态分析，最终评估，体现报告中。
④参考文献推荐用药后子宫内膜刮宫标本推荐报告模板：（组织学改变+有效比例+合理建议），例如：
「子宫内膜活检」：孕激素治疗后—子宫增生性病变，提示孕激素治疗部分有效（50%完全反应，30%部分反应，20%无反应）；并见上皮鳞状细胞化生。
备注：与上次标本相比，病变范围明显减小，程度减轻，但仍可见细胞不典型性，腺体密集与局灶筛状结构，请结合临床决定治疗方案。对此诊断有任何疑问请解释与病理医师联系。
⑤外源性孕激素对宫内膜的影响取决于基础病变及对药物的反应：子宫内膜呈分泌反应、子宫内膜呈高分泌反应、子宫内膜呈分泌反应不同步、间质呈蜕膜样反应、子宫内膜单纯性早上基础上出现分泌反应。
⑥子宫内膜分泌反应不同步（discordant endotrium）分两种：
广义的「不同步」系指：任何情况下腺体和间质的发育时相不同，一般相差2天以上；
狭义的「不同步」系指：子宫内膜间质良好蜕膜化而腺体严重分泌不良，一般意义上都是指狭义的不同步；常见于：医源性激素用药；少数情况下：妊娠相关病变；罕见情况下：绝经后病例对孕激素过度敏感。临床资料很重要！
三、常见子宫内膜良性病变
1、慢性子宫内膜炎
1）病因：流产后、盆腔炎、宫内节育器、产后等；
2）非特异性炎，表现为弥漫或灶状的浆细胞浸润，淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成，在表面上皮和腺体间不同数量的中性粒细胞簇集；
3）浆细胞偶尔在正常子宫内膜中可以看到，因此在缺乏内膜炎其他证据时不必刻意寻找浆细胞；子宫内膜息肉中可以存在浆细胞；子宫内膜中晚期的间质细胞前蜕膜细胞会混淆，明确的浆细胞核偏位核周空晕；
4）子宫内膜中的淋巴细胞多为T淋巴细胞，B淋巴细胞集中在基底层，功能层偶尔会有，而大多数内膜炎表现为B淋巴细胞增多，且分布异常；
5）关于子宫内膜炎浆细胞的判读目前存在争议和不一致性，2019年第五届国际生殖免疫新进展学术研讨会会议上，武汉大学人民医院生殖中心研究结果推荐的慢性子宫内膜炎诊断标准：
①病史采集；
②微生物检测及血液检测；
③组织病理检测：
阳性：≥5个浆细胞的视野数1个以上；
弱阳性：≥5个浆细胞的视野为0，且0-5个浆细胞的视野数≥1个；
阴性：未见到浆细胞浸润；
④免疫组化CD138是判读浆细胞浸润是诊断慢性子宫内膜炎的可靠方法。
增殖期子宫内膜，高倍镜可见多量浆细胞浸润。
2、子宫内膜结核
1）多继发多年前的肺/胃肠道结核，在女性生殖道最常累及输卵管，3/4的病例伴有子宫内膜结核；
2）发病年龄：绝经前好发，绝经后罕见；
3）临床表现：月经稀少、不孕、不规则出血或停经，也可无症状；
4）宫腔镜检查：病变早期出现在宫腔两侧角，随着病情发展，可使宫腔粘连变形，缩小；
5）HE镜下：干酪样坏死罕见，上皮样细胞+Langhans多核巨细胞；
6）组织学怀疑，所有病例应进行细菌培养；
7）结核时，子宫内膜对卵巢激素反应不敏感；
8）子宫内膜肉芽肿罕见，最常见原因是结核，还可见于结节病、异物肉芽肿、真菌感染、寄生虫和其他感染、内膜消融术后修复。
左图：子宫内膜见上皮样细胞及Langhans多核巨细胞；
右图：抗酸染色阳性。
3、子宫内膜息肉
1）好发年龄：绝经期前后妇女；
2）原因：常与雌激素增多有关；
3）起源：可能因激素影响而继发子宫内膜基底层局限性增生；
4）鉴别诊断：宫颈管高位息肉、下段子宫内膜、子宫内膜单纯性增生、子宫内膜炎、腺肌瘤、非典型息肉样腺肌瘤、腺肉瘤；
5）注意：
①三面都有上皮的碎片内膜，并不一定是息肉；
②分泌期的内膜或单纯性增生的内膜，可以息肉状生长，而不是真性息肉；
③息肉中的腺体长扩张扭曲，轮廓不规则，需注明周围内膜情况；
④关于子宫内膜息肉中桑葚样化生：普通息肉中少见，非典型息肉样腺肌瘤中常见；
⑤浆细胞：息肉中偶见，不能据此诊断「内膜炎」；
⑥粘液化生和纤毛化生：发生在息肉内很少有病理意义，息肉内发生的癌不要漏诊。
四、子宫内膜化生
化生属于一种非肿瘤改变，可以和子宫内膜增生或癌共存；各种化生通常并存；
通常累及非分泌状态子宫内膜，并常与雌激素过多有关；化生本身没有癌前病变潜能。
1、子宫内膜化生发生率（国外文献统计）：
2、鳞状上皮化生：
①桑葚样化生（＞90%）：成片的合体细胞样细胞组成，无细胞间桥或显著角化；
②成熟鳞状上皮化生（＜10%）：有角化，细胞间桥，清楚的细胞轮廓和嗜酸性胞质。
左图：桑葚样化生；
右图：成熟鳞状上皮化生。
③免疫组化：
④怀疑桑葚样鳞化时的诊断思路：
是桑葚样鳞化吗？（鉴别蜕膜、胎盘部位结节、滋养细胞、上皮样细胞、非桑葚状鳞化）
非桑葚状鳞化时来源子宫颈还是内膜？
重点检查相关腺体和间质有无不典型增生、癌、不典型息肉样腺肌瘤等。
3、子宫内膜乳头状增生（Papillary proliferation of the endometrium，PPE）
伴有纤维血管间质轴心的子宫内膜乳头状病变，缺少恶性的细胞核特征，并不少见，与激素治疗、内膜息肉和上皮化生密切相关，常见于：活检和刮宫标本中常出现在内膜表面和与之直接相连的腺体、子宫内膜息肉。
①子宫内膜良性乳头状增生——与预后良好相关的特征：
乳头结构简单，一些乳头可游离，无或偶有次级乳头，乳头局限在息肉表面或仅累及息肉的一部分；
②复杂性乳头状增生——与伴发或继发非典型增生或癌相关的特征：
复杂或/和拉长乳头，频繁次级分枝和三级分枝，多灶性广泛累及息肉；
左图：子宫内膜良性乳头状增生；
右图：复杂性乳头状增生。
左图：子宫内膜良性乳头状增生；
右图：复杂性乳头状增生，显示分支乳头结构。
③鉴别诊断：
绒毛腺性子宫内膜癌：乳头更细长，很少分支乳头；上皮细胞高柱状，核复层不明显；
子宫内膜样癌伴微小乳头：乳头缺少轴心，细胞具有恶性特征，胞质嗜酸；
梗死的息肉表面合体样乳头状化生：无序排列，无明显纤维血管轴心，常伴中性粒细胞和其他月经相关改变；
刮宫术后相关人为假象：常伴有明显的上皮碎片。
4、子宫内膜粘液性化生
少见，最常见于癌前病变和恶性病变，也可以见于子宫内膜息肉。正常内膜上皮细胞可含少许粘液，但出现大量胞质内粘液时方能诊断黏液性化生。罕见情况下，内膜粘液化生伴发女性生殖道其他粘液性病变（如宫颈管和卵巢），可能是一种区域性效应。
子宫内膜粘液性病变的三种生长模式：
左图：简单结构，细胞无异型；
中图：复杂结构，细胞无异型，微腺体结构/丰富粘液；
右图：复杂结构及细胞异型性。
子宫内膜小标本中鉴别粘液化生/粘液非典型增生/低级别癌非常困难，尤其伴有大量粘液时，必要时应建议再次送检，或进一步检查，如K-RAS突变检测等。
5、子宫内膜间叶化生
1）平滑肌化生、软骨和骨化生、神经胶质化生、脂肪化生、髓外造血；
2）起源：一种观点认为源于子宫内膜间质的化生；另一种观点认为源于流产或器械操作后的胚胎残余物；
3）鉴别诊断：癌肉瘤或其他子宫肉瘤中的异源性间叶成分。
总 结
1、子宫内膜小标本中乳头状病变诊断思路：
①癌前病变及良性病变见于：非典型增生（腔内乳头）、乳头状增生、乳头状粘液性化生、嗜酸细胞合体状化生、靴钉样化生；
②恶性肿瘤见于：子宫内膜样腺癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液性癌（乳头状）、具有乳头状结构的转移性恶性肿瘤；
2、多次复发的子宫内膜息肉，应怀疑「腺肉瘤」可能；子宫内膜息肉内不要轻易诊断子宫内膜单纯性增生；老年人的「子宫内膜息肉」不要漏掉浆液性癌。