结直肠癌治疗五大靶点研究新进展，引爆肠癌精准治疗时代！
结直肠癌是中国最常见的恶性癌症之一，晚期内科治疗药物特别是后线药物较为有限。而近几年随着精准检测技术的发展，越来越多的可用靶点被研究开发，开启了结直肠癌的精准治疗时代。今天盘点例数一下。
一．REGONIVO研究2020GI会议更新结果，MSS型患者亦可免疫用药！
自肿瘤进入PD1/PDL1免疫时代以来，结直肠患者获益度似乎并不是很高。主要原因是，研究发现免疫治疗仅对MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者有效（有效率高达30%-40%），而这部分患者占所有结直肠癌人群比例仅有10%不到。为了扩大免疫的获益人群，以MSS为主要研究人群的晚期结直肠癌临床研究REGONIVO研究应运而生，采用的是瑞戈非尼+PD1单抗O药联合增敏的方案治疗。初期结果在2019年的ASCO上首次公布，非常亮眼。入组的非MSI-H/dMMR的结直肠癌患者的整体有效率为33%。
今年的2020ASCO-GI大会上，该研究的最新结果被报道，联合方案的结果持续可喜，有效率仍然维持33%的同时，25例（24例MSS）患者的PFS和OS数据中期分析结果出炉。
瑞戈非尼联合纳武单抗的最新随访结果令人鼓舞：
- 结直肠癌中位PFS为7.9个月，OS未达到，预计1年OS率68%
- 胃癌中位PFS为5.6个月，中位OS为12.3个月，1年OS率为55.3%
持续获益态势，有望助力免疫在结直肠癌扩大使用人群。MSS型患者亦可通过靶向+免疫的联合方案获益。
二、KRAS持续出新药，不同思路，亮眼结果，攻克KRAS突变难题。
（1）AMG510治疗KRAS G12C突变的结直肠癌，疾病控制率92%。
2019年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效 。此次最新数据首次证实了AMG510在结直肠癌（CRC）和阑尾癌中显示出抗肿瘤活性。
在55名能够评估疗效的患者中：有29名CRC患者，其中12名CRC患者接受了剂量为960 mg的AMG 510治疗。1名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，DCR为92%；目前仍然有10名患者在接受治疗。
（2）PLK抑制剂onvansertib(PCM-075)三联体在转移性结直肠癌的kras突变中显示出了希望
在前段时间的2020年胃肠癌研讨会上公布了一项Ib期的临床研究，研究采用PLK抑制剂onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌(MCR)患者，8周后基于影像学检查提示，产生了100%的临床获益率。来自疗效评估的数据还表明，在16周时，100%的患者通过X线扫描证实肿瘤减少和额外的肿瘤消退。其中一个患者对结合剂部分缓解，四个患者出现了疾病稳定。
此外，25%的患者在第16周时被评估为肿瘤减少，其中有一个在之后进行了治疗性手术。第一个治疗周期内，6例KRAS突变患者中的5例出现了无法检测到的KRAS突变水平。
三、BRAFV600E突变，方案不断出新，疗效持续提升
BRAF突变是结直肠癌比较经典的治疗突变，目前已有的治疗方案包括：
（1）达拉菲尼+帕尼单抗，有效率只有10%
（2）曲美替尼+帕尼单抗，有效率0%
（3）达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗，有效率21%
（4）伊立替康+EGFR单抗+维莫非尼，有效率16%。
这些设计复杂的方案的最高有效率才21%，与化疗相比优势较小。
在2019ESMO-GI上，报道了一项III期BEACON研究的最新数据，该研究旨在评估西妥昔单抗与encorafenib（选择性BRAF激酶抑制剂）加/不加用binimetinib（MEK抑制剂），与传统二线或三线化疗相比的疗效与安全性。入组的受试者将以1：1：1的比例随机分到三组（三药、双药与化疗对照组）；主要研究终点为OS（三药 vs 对照组）。结果显示，接受三药治疗的患者中位生存期较对照组显著延长（9.0个月vs 5.4个月，P<0.001），延长了将近一倍时间，降低了48%的疾病死亡风险；接受两药组患者的中位生存期为8.4个月，与对照组相比，也降低了40%的疾病死亡风险。三药组及两药组的ORR分别为26%、20%，远远高于对照组的2%。不良反应方面，三药组、两药组及对照组3级及以上不良反应发生率分别为58% vs 50% vs 61%，符合预期。目前该方案已被写进NCCN指南中。
四、HER2阳性结直肠癌三大无化疗方案，高效低毒，猛！
方案一：曲妥珠单抗联合拉帕替尼，后线ORR为30%。
HERACLES研究的研究对象为HER2阳性且KRAS外显子2野生型的 mCRC患者。治疗方案为：曲妥珠单抗（T）联合拉帕替尼（L）。入组标准：经标准治疗失败，且HER-2+［>50%的细胞IHC3+或2+，同时FISH阳性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。给药方案：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量，21天1周期。每8周评效一次。
结果显示，截至2015年1月31日该研究筛选出913例患者，HER-2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准。中位既往方案数为5（r=3-8），中位随访94周的总有效率为30%，1例（4%）完全缓解（CR），7例（26%）部分缓解。安全性上，仅限于2级腹泻、乏力、皮疹（1例3级）。18例患者出现肿瘤缩小：18／23（CR＋PR＋缩小SD）。生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。18例患者出现肿瘤缩小：18／23（CR＋PR＋缩小SD）。生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。
方案二：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，ORR为32%
上述研究与MyPathway的观察结果相似，MyPathway是一项正在进行的IIa期菜篮子研究。在2019年4月《柳叶刀肿瘤学》发布的结果中，her2扩增和/或过表达的经治晚期结直肠癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，1例（2%）患者CR，17例患者（30%）PR，ORR为32%。中位PFS为2.9个月，中位OS为11.5个月。HER2扩增的标准为：FISH或CISH显示HER2与17号染色体比值>2.0或HER2拷贝数>6.0；或基于基因拷贝数的NGS检测HER2扩增；或免疫组化HER2过表达3+。
方案三：曲妥珠单抗联合tucatinib，有效率55%
Tucatinib是国外在研的HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂，近几年在HER2阳性的胃癌乳腺癌多有强劲成绩。在今年的ESMO大会上，公布了一项II期MOUNTAINEER研究， 采用HER2单抗曲妥珠单抗联合tucatinib 治疗HER2扩增的结直肠癌。结果显示，在22例可评价的患者中，有效率为52.2%，其中，12例患者得到了完全缓解，其中一例CR患者疗效已经维持2年多，5例患者达到疾病稳定，5例患者出现疾病进展。中位疗效持续时间为10.4个月。中位PFS时间为18.7个月研究达到主要终点，且耐受性非常好。曲妥珠单抗联合tucatinib被认为是HER2扩增结直肠癌患者的可行治疗方案！
五、TAS102联合抗血管靶向药物，提高后线结直肠癌疾病控制率
如果上述靶点都需要特异作用位点的话，后续两个方案是可以适用所有结直肠癌患者的，采用了口服化疗药物+抗血管治疗的思路。TAS102是一种口服的化疗复合物，由氟尿嘧啶类药物+抑制氟尿嘧啶药物降解的两种成分组成。
1.瑞戈非尼+ TAS-102三线治疗晚期结直肠癌，疾病控制率58.3%
根据2020年胃肠癌研讨会上提供的数据，在第一阶段剂量上升试验REMETY中，瑞格非尼联合口服氟嘧啶，TAS-102作为转移性结直肠癌患者的三线治疗显示出了非常有临床意义的疾病控制率。根据来自德国梅因茨约翰斯古滕贝格大学医学中心的Markus H.Moehle领导的调查组在研讨会上的海报展示，在12名接受剂量水平1(n=6)和剂量水平2(n=6)治疗的患者中，7名患者在8周后病情稳定，DCR为58.3%。在所有患者>12个月的随访中，中位总生存率尚未达。根据12例患者的全组分析，预估无进展生存率(PFS)为3.81个月(95%CI，1.51-5.29)。6个月的PFS率为0.11(95%CI，0.0-0.3)。在推荐的第二阶段剂量下，DCR为83.3%，而在剂量水平1时为33.3%。两种剂量水平均无缓解。研究人员注意到，转移性难治性CRC患者的历史数据显示，单用瑞戈非尼的DCR为41%，单用TAS-102的DCR为44%。两药联合确实提升了三线难治结直肠癌患者的疾病控制率，但有效率还是有待突破的。
2．TAS-102联合贝伐单抗治疗难治结直肠癌，疾病控制率67%，PFS延长近1倍！
近期柳叶刀杂志发表了采用TAS-102联合贝伐单抗治疗化疗耐药的难治性转移性结直肠癌的临床研究，获得了提供另一个治疗选择。
在数据截止时，接受TAS-102单药治疗的患者中位无进展生存期为2.6个月，接受TAS-102加贝伐单抗治疗的患者中位无进展生存期为4.6个月，差异有统计学意义（HR=0·47，95%CI 0·29-0·74；p=0·0015）。联合用药组将PFS延长了将近一倍。（下图为无进展生存期）
单药组中位总生存期为6.7个月（95%CI 4.9-7.6），联合组中位总生存期为9.4个月（7.6-10.7），差异有统计学意义（95%CI 0.32-0.94；p=0.028；下图为总生存期）。不同的亚组分析证实联合用药治疗效果更佳。
单药组ORR为0%，DCR为51%。联合组ORR为2.2%，DCR=67%(P=0.14)。
对于难治的转移性结直肠癌患者，TAS-102加贝伐单抗不仅提高了患者的PFS而且安全性可以耐受，为患者提供了新的治疗选择。
参考文献：
1.Barsi A, Lenz HJ, Samuelz E. et al. A Phase 1b/2 Study of Onvansertib in Combination with FOLFIRI and Bevacizumab for Second Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer in Patients with a KRAS Mutation. J Clin Oncol. 2020;38(suppl
2.Moehler MH, Stein A, Trojan J, et al. Regorafenib with TAS-102 (REGOTAS) in metastatic colorectal cancer patients who progressed after at least two standard therapies: efficacy and safety results of a multicenter phase I study (REMETY). J Clin Oncol. 2020;38(suppl 4; abstr 158). bit.ly/2uvdQUb.
3.Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-312. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.
4.Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919. doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
5.Pfeiffer P, Yilmaz M, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(19)30827-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30827-7
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