非小和小细胞双管齐下，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼挑战二线SCLC创佳绩！
// 前言：
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免疫的到来，为非小细胞肺癌带来了巨大突破，但是在小细胞肺癌上获得的成绩甚少。目前仅局限在化免联合的一线使用和免疫单药的三线使用。而对于铂类耐药的二线治疗，目前唯一批准的二线方案的拓扑替康，客观有效率(ORR)仅在22%-24%之间。在国外，2020年2月17日，在既往接受铂类药物治疗后病情有所进展的小细胞肺癌患者中，Lurbinectedin获得了批准，但距离国内患者使用仍有很长的时间。在小细胞肺癌二线上，亟需新的治疗方案。
近期，在非小细胞肺癌方面做出成功挑战的“双艾”组合，填补这一空白。利用抗血管与免疫之间的协同增效作用，开展了一项多中心、开放标签、2期试验的PASSION研究，以调查阿帕替尼+卡瑞利珠单抗这对靶免无化疗组合在勃广泛期小细胞肺癌二线的治疗潜力。能否再创佳绩，为小细胞肺癌患者朋友提供有效治疗方案。近期，PASSION研究的结果正式发表公布！交出了令人惊喜的答卷！
一
卡瑞利珠联合阿帕替尼二线挑战小细胞PASSION研究
研究设计
PASSION研究被设计为一个多中心两阶段的2期试验。招募了一线含铂化疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，ECOG评分为0或1，按照是否一线铂类化疗后的进展时间是否≥90天分为铂类耐药型和铂类敏感型。在第1阶段，符合条件的患者被随机分配(1:1:1)，分别接受①静脉注射卡瑞利珠单抗 200mg/2周+口服阿帕替尼375mg/天(QD队列)；②静脉注射卡瑞利珠单抗 200mg/2周+阿帕替尼375mg 5天服药/2天停药(5 days on/2 days offcohort)；③静脉注射卡瑞利珠单抗 200mg/2周+阿帕替尼375mg 7天服药/7天停药(7 days on/7 days off cohort)。每组六名患者。基于I期研究选择一个最佳用药剂量，扩大到第2阶段的45名患者。
肿瘤评估每8周通过放射影像进行一次，直到疾病进展或研究中止。评估完全和部分反应的患者必须在4周后确认。监测不良反应，直到最后一次给药后90天。主要疗效评价标准是RECIST v1.1的客观缓解率，次要疗效指标包括OS、6个月和12个月OS率、无进展生存期PFS、反应时间TTR、反应持续时间DoR和疾病控制率DCR。
临床疗效
1.入组患者的基线特征
在2018年4月20日至2019年3月12日期间，59名患者筛查入组，47名患者在QD队列中，6名患者在5 days on/2 days off队列中，6名患者在7 days on/7 days off队列中。截止到2019年12月12日的数据，随访时间中位数为9.6个月(1.4-17.0个月)。6名患者仍在接受研究治疗(5名患者在QD队列中，1名患者在7 days on/7 days off)。停止治疗的主要原因是疾病进展(41/59患者，69.5%)。基线特征如表1所示。
在QD队列中，中位年龄为62岁(范围49-70岁)，85.1%的患者为男性。大多数患者(78.7%)是现在或以前的吸烟者。在11例(23.4%)患者中检测到PD-L1表达≥1%，但没有一个患者的PD-L1表达≥50%。8名患者(17.0%)在基线时有脑转移瘤。所有患者均出现转移。
2.近期有效率34%！
（5）起效时间快，大比例患者出现肿瘤缩小！
大多数患者均出现了肿瘤大小的减小(图2A)。作用起效快，中位反应时间TTR为1.4个月(范围0.9-4.7)。在QD队列中，平均DoR为6.2个月(95%可信区间3.7-9.2)。治疗反应和持续时间如图2B所示。
3.无进展生存时间PFS（耐药时间）
在QD队列研究中，中位PFS为3.6个月，在所有患者中为2.8个月(图3A)。
4.中位OS（生存时间）
数据截止，QD队列中有30名患者(63.8%)死亡，OS中位值为8.4个月(95%可信区间4.7-12.3；图3C)，6个月和12个月的OS率分别为63.3%(95%可信区间47.7-75.3)和36.3%(95%可信区间21.9-50.7)。所有患者的OS和6个月、12个月OS率与QD队列相似。
5.靶免联合对铂类耐药/敏感患者均有效！
在化疗敏感和化疗耐药亚组中，ORR与QD队列的初步分析一致(化疗敏感亚组:6/16患者，37.5%；化疗耐药亚组:10/31例，32.3%；表2)。化疗敏感亚组和化疗耐药亚组的PFS中值分别为3.6个月和2.7个月。OS均值分别为9.6个月和8.0个月。
在事后亚组分析中，在QD队列中，不吸烟者的ORR高于吸烟者(7/10患者，70.0%[95%可信区间34.8-93.3]，9/37患者，24.3%[95%可信区间11.8-41.2])。PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的相对危险度分别为45.5%(5/11例患者，95%可信区间16.7-76.6)和33.3%(11/33例患者，95%可信区间18.0-51.8)。8例脑转移瘤患者中有4例(50.0%，95%可信区间15.7-84.3)达到客观缓解，39例无脑转移瘤患者中有12例(30.8%，95%可信区间17.0-47.6)达到客观缓解(补充表3)。
安全性
在所有59名患者中，有56名(94.9%)报告了TRAEs。43名患者(72.9%)出现≥3级的TRAEs，其中25名患者(42.4%)出现由卡瑞利珠单抗引起的≥3级TRAEs，42名患者(71.2%)出现由阿帕替尼引起的≥3级TRAEs。最多报告的≥3级TRAEs为高血压(25.4%)、血小板计数下降(13.6%)和手足综合征(13.6%)。表3和补充表4列出了至少10%出现TRAEs的患者。
讨论
1. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，创造了34%有效率，PFS中位数为3.6个月，OS中位数为8.4个月，远高于拓扑替康传统二线药物20%的有效率水平。且提供了一种无化疗方案，对于患者骨髓功能的保护起到了很好地缓解作用。
2. 靶免联合方案弥补了既往化疗的弊端。铂类耐药的小细胞肺癌患者在二线化疗时表现出较大的临床治疗难度，拓扑替康的ORR仅在6.4%至9.4%之间，中位OS在4.7至5.7个月之间。而在铂类敏感疾病患者中，ORR在23.1%至37.8%之间，中位OS在6.9至9.9个月之间。但是这两个亚组都可以从联合应用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼中获益。无视了患者化疗敏感和耐药的属性，均可获益！
3. 小细胞PDL1阳性比率低于非小细胞。不吸烟患者疗效更好。
PD-L1的表达被用作非小细胞型肺癌免疫治疗的预测性生物标志物。在我们的试验中，23.4%的患者有≥1%的PD-L1表达，这与以前的结果一致，即PD-L1表达在小细胞肺癌中不如在非小细胞肺癌中普遍。在CheckMate 032中，17%的患者是PD-L1阳性，并且在不考虑PD-L1表达的患者中观察到客观反应，这与我们的发现一致。非小细胞型肺癌与吸烟有很强的联系。89.4%—97%的小细胞肺癌患者被报告为以前或现在吸烟者。在我们的试验中，从未吸烟者的比例似乎高于(21.3%)以前报告的一些数据。一项回顾性研究调查了中国人群中从不吸烟的小细胞肺癌患者的结果。在登记的303名患者中，22.8%的患者从不吸烟，这与我们的结果一致。因此，这一结果可能代表了中国从不吸烟者中患有小细胞肺癌的真实比例。在我们的试验中，从不吸烟者的ORR和中位OS远高于有吸烟史的患者，这与以前的报告一致。到目前为止，为什么吸烟者和从不吸烟者表现出不同的临床效果仍不清楚。需要进一步的研究来确定区分治疗效果的生物标志物，这将有助于为两个亚组找到最佳的治疗策略。
4.阿帕替尼可以缓解RCCEP的发生！
在以前的研究中，反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)被认为是与卡瑞利珠单抗单药治疗相关的最常见的不良事件，发生率在67%至97%之间。在我们的研究中，11.9%的患者报告了RCCEP，明显低于以前的研究。值得注意的是，在晚期肝细胞癌、胃癌或食管胃交界癌的1期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼将RCCEP的发生率降低至9%，这与我们的结果一致。因此，我们推测血管内皮生长因子信号通路可能在RCCEP的发病机制中起关键作用。
二
卡瑞利珠联合阿帕开创非小细胞肺癌无化疗一线高疗效
无化疗是肺癌患者的长久梦想。在今年的ASCO，双艾组合做出一线肺鳞癌的尝试挑战，该研究是是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mg IV Q2W+阿帕替尼250mg po qd的联合治疗，主要研究终点为PFS。截止至2020年2月10日，入组26例晚期肺鳞癌患者，中位年龄为67岁，IV期占比57.5%，PDL1阴性占比23%。
结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。主要治疗相关不良反应事件有高血压，皮疹，手足皮肤反应综合征。3级及以上的治疗相关不良反应包括间质性肺炎，高血压，血小板减少症，RCEEP和氨基转移酶升高。
除此，在2019年的ASCO上，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗后线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，也获得不错的佳绩。该试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示：在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。
卡瑞联合阿帕替尼，代表了一类基于肿瘤微环境为基础的全新的治疗模式，与传统放化截然不同，可能会打破我们临床治疗的很多思维模式，填补空白，提升疗效，降低毒性！
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