重磅！IMspire150达到主要研究终点，黑色素瘤一线迎来免疫+靶向三联高效组合！
12月13日（美国时间），罗氏官宣其III期IMspire150研究达到了主要研究终点PFS（无进展生存期）。这意味着，与双靶治疗（BRAF联合MEK抑制剂）相比，PDL1单抗阿替利珠单抗（Tecentriq，Atezolizumab）+BRAF抑制剂维莫非尼（佐博伏）+MEK抑制剂Cobimetinib的三联组合一线治疗BRAF V600阳性晚期黑色素瘤带来了具有临床意义的PFS显著延长，降低了疾病进展的风险。
IMspire150研究分析：
恶黑患者的新希望
2019/10/24
IMspire150研究（NCT02908672）是一项III期多中心的双盲随机对照试验，纳入500例未接受过治疗的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者，分为两组：
①PDL1单抗+双靶组：在第1-21天接受维莫非尼（960mg，2次/天）+Cobimetinib（60mg/天）治疗，第22-28天接受维莫非尼+安慰剂，之后在此基础上再加上阿替利珠单抗840mg（2周1次），治疗直至疾病进展或不耐受。
②双靶组：在第1-21天接受维莫非尼（960mg，2次/天）+Cobimetinib（60mg/天）治疗，第22-28天接受维莫非尼，之后再加上安慰剂（2周1次），治疗直至疾病进展或不耐受。
主要研究终点为研究者评估的PFS。
结果显示，与维莫非尼+Cobimetinib相比，联合阿替利珠单可以显著延长PFS，晚期BRAF突变黑色素瘤迎来了免疫联合靶向的疗效新突破。IMspire 150中联合方案的安全性特征与各单药已知的安全性特征相符。罗氏表示，该研究的结果将在近期举行的医学会议上进行发布，并将与美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）讨论申请注册。
恶黑治疗方案一路晋升
2019/10/24
过去数十年，恶性黑色素瘤的治疗一直低迷，传统化疗（达卡巴嗪）的有效率只有8%。而BRAF突变黑色素瘤更是进展迅速，预后差。直至2011年，首个BRAF抑制剂（维莫非尼）和首个免疫治疗CTLA-4单抗（伊匹木单抗）获得美国FDA批准，靶向和免疫治疗彻底改变了长久以来恶性黑色素瘤束手无策的境遇。
但靶向治疗无论单靶双靶都面临着耐药的挑战，中国患者中位无进展缓解时间8个月左右；而免疫治疗则面临着缓解率低的问题，大部分患者仍然无法通过单药PD-1抑制剂获益。面对这样的瓶颈，科学家开始研究是否可能扬长避短将靶向治疗和免疫治疗的优点进行结合？
疗效再猛进：
靶向治疗竟可增敏PD-1/PD-L1治疗？
2019/10/24
科学家发现在黑色素瘤中BRAF突变可增强抗炎细胞因子的表达，并抑制肿瘤微环境中黑色素瘤特异性T细胞的功能。而使用了BRAF抑制剂+/-MEK抑制剂治疗后，靶向治疗可将机体调节成更有利于免疫治疗的一种状态，对PD1/PDL1治疗更敏感，产生协同增效。
基于这些前期研究和理论依据，哈佛大学附属麻省总医院的Ryan J. Sullivan教授开展了阿替利珠单抗+维莫非尼+Cobimetinib的1b期临床试验，初步结果发表在了《Nature-Medicine》杂志上。该研究有4个队列，在队列4中入组了39例初治的BRAF V600阳性患者，先使用维莫非尼和Cobimetinib联合治疗三周，接下来单独使用维莫非尼治疗一周，再进行三药联合。
结果显示，这些患者的ORR达到了71.8%，其中20.5%患者为CR（完全缓解）。所有患者都出现了不同程度的肿瘤缩小。中位随访时间29.9个月时，中位DOR（缓解持续时间）为17.4个月，中位PFS为12.9个月，中位OS未达到。1年生存率高达83%。另外，该研究还发现28天的BRAF+MEK抑制剂治疗成功增加了肿瘤浸润CD8+T细胞的比例，逆转了MAPK途径激活引起的免疫抑制作用，对后续的PDL1单抗联用起到增效作用。
这个研究中的优异疗效，也促使了这个治疗模式直接进入三期研究，IMspire 150也就此诞生。
靶向与免疫治疗的研究近况：
强强联合的成败盘点
2019/10/24
基于早期研究证实的BRAF抑制剂+/-MEK抑制剂联合免疫治疗协同增效的概念，一系列的靶向联合免疫治疗BRAF突变恶黑的II期/III期早已如火如荼开展，其中证据级别较高的随机对照研究有以下三个。此次IMspire 150研究成功成为了首个成功的靶向联合免疫治疗BRAF抑制剂的III期研究。
① IMspire 150研究：维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗 vs. 维莫非尼+考比替尼
这项研究设计在上文已详细介绍，与其他PD-1+靶向研究不同的是，IMspire 150在使用三联前有28天的靶向（维莫非尼+Cobimetinib）导入期，其他两项研究是同时启用靶向和免疫药物。这种精心的设计理念也是基于1b期研究中得出的结果——BRAF+MEK抑制剂先用28天有助于增加肿瘤浸润CD8+T细胞比例，对后续免疫治疗的介入有一定的增效作用，因此在用药治疗排序上体现出对该细节的讲究。此外，IMspire150中免疫药物选择了低毒的PD-L1单抗，而其他研究使用的均是PD-1单抗。
② KEYNOTE-022研究：达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗 vs. 达拉非尼+曲美替尼
这项研究研究结果在2018年ESMO上公布了数据，很不幸，结果显示未能达到主要研究终点PFS（中位PFS为16 vs 10.3，P=0.04287；预设P值为0.025）。这意味着PD-1单抗的加入并未能在BRAF突变恶黑患者治疗中起到增效的作用，1+1=1，强强组合在该研究实践尝到败果。
③ COMBI-i研究：达拉非尼+曲美替尼+PDR001(PD-1抑制剂) vs. 达拉非尼+曲美替尼
这项III期研究分为三个部分（PART1-3），PART1和2为PD1联合双靶的探索性研究，PART3为PD-1+双靶vs双靶的头对头研究，目前PART3的数据还未公布。
未来可期
2019/10/24
晚期黑色素瘤的治疗正迅速地演进，从十年前的化疗发展成了今天的靶向，甚至靶向联合免疫的治疗模式。随着IMspire150研究的成功，恶黑一线布局或将改写，我们期待研究数据的公布帮助我们更好了解这种治疗模式。
参考文献：
1. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-12-13.htm
2. Ryan J. Sullivan et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients.2019
3. Cobimetinib FDA说明书
4. Peter J.R. Ebert et al. MAP Kinase Inhibition Promotes T Cell and Anti-tumor Activity in Combinationwith PD-L1 Checkpoint Blockade.2016
5. Siwen Hu-Lieskovan et al. Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E melanoma.2015
6. Grant A McArthur et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.2014
7. Jun Guo et al. Vemurafenib in Chinese patients with BRAFV600 mutation–positive unresectable or metastatic melanoma: an open-label, multicenter phase I study.2018
8. Caroline Robert et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib.2015
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