年度看点剖析：2018 NSCLC免疫靶向治疗发展走向

年度看点剖析

在过去几十年里，晚期非小细胞肺癌的治疗似乎进入了稳定时期，随着2016、2017年免疫治疗的来袭及靶向药物的突破，肺癌的治疗格局不断变化。2018年也注定是风云变幻的一年，下面跟小编一起来看一下2018年即将迎来的III期临床试验结果及带来的格局变动。

免疫治疗

焦点一：对于晚期初治NSCLC患者我们应该建议免疫联合化疗的一线治疗方案吗？

2017年1月10日， FDA批准pembrolizumab联合化疗（培美曲赛+卡铂）用于一线治疗转移性或晚期非鳞非小细胞肺癌患者。该疗法适用于没有EGFR以及ALK基因突变的患者，不考虑PD-L1表达状态。该批准是基于II期KEYNOTE-021队列G的试验结果，pembrolizumab组和化疗组的ORR值分别为55%和29%；pembrolizumab组患者的中位PFS显著长于化疗组(13个月和8.9个月)。pembrolizumab组达到6个月PFS的患者比例更大(77% vs. 63%)，但是两组达到6个月OS的比例是相当的(均为92%)。但该试验中队列G的研究人数仅仅为123名晚期非鳞NSCLC患者，其中单独化疗组63人， Keytruda联合化疗组60人，这是一个相当有限的数据来证明了一种新的治疗策略的正确性，其争议明显。因此我们非常期待III期KEYNOTE-189试验结果，该试验分为培美曲塞+卡铂化疗组以及Keytruda联合培美曲塞+卡铂组，它的主要研究终点是无进展生存期（PFS）。评估在不考虑PD-L1表达高低的情况下，免疫联合化疗是否可以为更多的肺癌患者带来获益。有待围观！

2018年还有一些其他临床试验来评估免疫联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的效果。例如，Impower系列试验评估Atezolizumab联合化疗在治疗非小细胞肺癌潜在治疗价值。2017年ESMO免疫肿瘤学大会上已经汇报了III期IMpower150试验的结果，该试验共招募了1200名新诊断转移性非鳞非小细胞肺癌患者，他们被随机分配到三个试验小组：A）化疗+Atezolizumab B）化疗+Atezolizumab加贝伐单抗C）化疗+贝伐单抗。其中B组和C组之间进行PFS比较，结果表明， Atezolizumab+卡铂/紫杉醇+贝伐单抗VS卡铂/紫杉醇+贝伐单抗组PFS有明显的提高（8.3 VS 6.8个月，HR0.62，P＜0.001）。这一重要试验的成熟OS数据应在2018年上半年提供。在接下来的6-12个月中，我们还可以期望看到III期IMpower130 关于atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇vs单纯化疗治疗晚期非鳞NSCLC的疗效结果，IMPOWER 131试验关于atezolizumab联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比卡铂联合白蛋白紫杉醇治疗晚期鳞癌的数据结果，IMPOWER 132试验关于顺铂或卡铂联合培美曲赛和/或atezolizumab治疗晚期非鳞NSCLC的试验结果。

焦点二：免疫联合方案一线治疗晚期NSCLC的可行性？

在2018年，有大量的临床试验将探讨PD1单抗及CTLA4单抗治疗初治晚期NSCLC患者的潜在价值。例如II期单臂试验CheckMate 568，评估nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的临床疗效，大型随机III期临床试验CheckMate 227研究，比较了nivolumab单药、nivolumab联合ipi或nivolumab联合含铂双药化疗与含铂双药化疗治疗晚期初治NSCLC患者的临床疗效，以OS及PFS为试验终点。具体的结果和数据也会在2018年出来。

2017年令人遗憾的一个数据就是来自MYSTIC试验的试验中期结果，MYSTIC试验是一项随机、开发、国际多中心III期临床研究，旨在探索Imfinzi(durvalumab)单药或Imfinzi 联合tremelimumab与含铂双药化疗的在治疗初治晚期非小细胞肺癌的有效性与安全性。虽然今年的中期报告显示PFS未达到有效终点，但在2018我们仍要观望其重要研究终点OS上是否会有转机。III期NEPTUNE研究比较了标准化疗与durvalumab+tremelimumab免疫组合疗法在初治晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。同时III期POSEIDEN试验评估了durvalumab单药治疗或durvalumab+tremelimumab联合化疗与单独化疗治疗晚期初治NSCLC的疗效。期待这些结果的现世。而这些结果也最终能帮助我们回答：免疫联合治疗方案是否真的有明确的生存益处？如果有，合适的人群是哪一些？患者对联合方案的耐受性如何解决？免疫联合生存获益与花费之间的权衡等一系列临床实际应用问题。爆点满满啊。

焦点三：免疫治疗在不可切除的III期NSCLC患者的应用前景

2017年年末，最重要的试验结果当属III期PACIFIC研究，评估了durvalumab单药与安慰剂巩固治疗放化疗后不能切除的III期非小细胞肺癌的临床疗效，该试验早期结果在ESMO上公布后，引起全球轰动。PACIFIC研究首次证明了durvalumab巩固治疗对此类患者PFS改善的深远影响（中位PFS：分别为16.8和5.6个月; HR：0.52; P <.001），这很可能导致III期肺癌患者沿袭多年的标准治疗路线在2018年被改写。 期待FDA的最终批准，而且也非常希望如此优秀的PFS趋势最终能延续成OS的改善。

焦点四：TMB成为筛选免疫治疗合适人群的新兴生物标志物

免疫治疗目前正式获批的生物标志物只有PD-L1，但是很明显PDL1无法精准地筛选每一位肿瘤患者，因此 2018年免疫治疗一大重点就是要努力开发新的预测标志物（biomarker），而肿瘤突变负荷（TMB）成为主要候选指标。初步研究表明，具有高肿瘤突变负荷的患者最有可能从免疫疗法中获益。例如，评估一线nivolumab vs标准化疗治疗晚期NSCLC疗效的III期CheckMate-026试验结果表明，在高肿瘤突变负荷的患者中，nivolumab相比化疗可以明显改善ORR和PFS，而在低TMB人群中则没有生存优势。这种情况也在小细胞肺癌中被发现，在CheckMate 032研究中，nivolumab±ipilimumab的疗效在高TMB的复发性小细胞肺癌患者中优势明显。尽管这些研究都处于早期阶段，但来自多个试验的一致性证据的累积及扩大最终足以促使肿瘤突变负荷TMB成为临床实践中筛选免疫治疗合适人群的新型有效指标。而由此带来的基因检测行业发展又是不可估量的一笔市场价值及医学精准治疗的实质进步。

靶向治疗

焦点一：奥希替尼的一线转换

2018年非小细胞肺癌靶向治疗最值得期待的一个数据就是来自III期临床试验FLAURA试验结果。该试验在2017年ESMO上首次呈现，证明了奥希替尼相比标准治疗，可以明显提高晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的PFS（18.9 vs 10.2个月，HR 0.46，P＜0.0001）。相信最终数据会足以促使临床改变该类患者的标准治疗方案。PFS的改善如果能转化成相似的OS的提高将给予临床更多的证据来支持奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗而不是仅仅作为一线TKI耐药后T790M的二线靶向治疗。如果奥希替尼一线治疗能够给大部分患者带来比当前标准治疗更好的临床结果，尤其是更好的脑内效果，很多医生应该积极考虑奥希替尼的二线升阶一线的选择。

焦点二：ALK抑制剂的群雄逐鹿现象

ALK阳性的患者方面，我们首要期待的就是来自于布加替尼（Brigatinib）相比克唑替尼一线治疗ALK阳性的试验数据，布加替尼在二线中强劲的势头能否在一线治疗中PK一线标准治疗有待围观。同时，劳拉替尼、ensartinib也都在做一线对比尝试。而在今年ASCO大会上公布的ALEX全球III 期临床试验公布的阳性结果已经证实一线治疗艾乐替尼优于克唑替尼的事实（中位PFS 未达到vs 11.1余额，P＜0.01），推动了ALK阳性患者一线标准治疗的革新。当然随着更多新药（布加替尼、劳拉替尼、ensartinib）的试验数据出现，ALK一线药物谁主沉浮仍有待争论。在二线治疗方面，三代ALK抑制剂劳拉替尼将极有可能在2018年上季度获得FDA的批准，基于其在TKI耐药患者甚至是接受过2-3种不同TKI药物耐药后展现出来的明确疗效，劳拉替尼毫无疑问将改变ALK阳性患者的治疗体系。考虑多越来越多的ALK TKI药物的加入及临床选择，我们最需要思考的事情将是如何将这些药物更好地排兵布将应用于临床治疗从而获得更大的临床生存获益。这也将需要我们耗费数年以临床试验数据及实际结果来回答。

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参考

https://www.clinicaloptions.com/Oncology/Treatment%20Updates/NSCLC%20Clinical%20Insights/ClinicalThought/CT1.aspx

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