2019非小肺癌免疫治疗现状（非化疗联合/新辅助/辅助/一线/二线/三线/新预测指标）
随着肺癌免疫大会的相继召开，免疫治疗方案层出不穷，囊括了肺癌的新辅助治疗到后线挽救治疗，还有Ⅲ期不可切除肺癌的研究等等。一文梳理，与君共赏免疫盛况！
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不含化疗药物的免疫联合方案正在崛起
临床前研究显示，抗血管药物可诱导肿瘤内异常血管正常化，重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，免疫联合抗血管可协同增效，为接下来的临床试验提供了依据。肺癌治疗开始进入无化疗新时代！
阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗EGFR和ALK野生型的非鳞NSCLC，有效率为30.8%
试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。主要研究终点为ORR。治疗前采集患者既往储存的或新鲜的肿瘤组织和血液标本，检测其PD-1表达和肿瘤突变负荷（TMB），并分析其与疗效的相关性。
结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
K药+乐伐替尼挽救治疗NSCLC，控制率达80.9%！
该试验为多中心、开放式Ib/II期的研究（NCT02501096），纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。
结果发现，总有效率ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解，），疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为7.4月。
I药联合雷莫卢单抗后线挽救NSCLC，疾病控制率为57%
一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。
结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。
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新辅助治疗，病理有效率不断创新高
新辅助治疗是指手术前进行的抗癌治疗，新辅助治疗常用的疗效评价标准是病理学显著缓解率（MPR），即新辅助治疗后经手术切除的肿瘤，显微镜下观察残余的肿瘤细胞比例≤10％。残余肿瘤细胞越少说明肿瘤清除越显著，复发的概率就越低。
O药±伊匹单抗新辅助治疗的MPR+cPR最高可达44%！
NEOSTAR研究纳入了I-IIIA期可手术切除的早期NSCLC患者，用PD1单抗O药（纳武单抗、）单药或O药联合CTLA4抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab）做术前新辅助治疗。试验共分析了44例患者，包括腺癌及鳞癌。共93%患者完成术前免疫新辅助治疗。
在总人群中，MPR（存活肿瘤≤10%，主要病理反应）+pCR（病理完全缓解）的发生率为25%，其中O药组为17%，O药+伊匹组为33%。在手术切除的患者中，总MPR+pCR为30%，O药组为19%，O药+伊匹组为44%。影像学反应方面，总体的ORR为20%，其中O药组ORR为22%，联合组为19%。
O药联合化疗，术后MPR高达83%
一项II期临床研究探索了纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的2年无进展生存率和病理学缓解率。研究纳入46例可手术的IIIA期非小细胞肺癌患者，患者先接受3周期纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂AUC6，3-4周后患者手术切除肿瘤。手术后患者继续接受1年纳武利尤单抗辅助治疗。
研究结果显示：在已经进行手术的41例患者中，34例（83%）病理学显著缓解（MPR），24例（71%）病理学完全缓解（CPR）。
90%的患者新辅助治疗后疾病分期降期，肿瘤侵犯范围缩小。影像学评估结果显示29例患者部分缓解，3例（7%）完全缓解，肿瘤没有了！
Atezolizumab新辅助治疗，MPR为19%、pCR为5%
LCMC3研究是一项atezolizumab（T药，阿特珠单抗）用于IB、II、IIIA和选择性IIIB期的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究。达到主要疗效标准的患者有77人，其中15例病理学显著缓解，MPR率18%，4例患者病理学完全缓解，pCR5%,即5%患者切除的肿瘤里面没有存活的肿瘤细胞。
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辅助治疗
辅助治疗是指手术后进行的抗癌治疗，目的在于消灭手术无法切除的微小转移灶，降低复发概率。
帕博利珠单抗辅助治疗可手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌，24.3%患者疾病降期
一项II期临床研究评估了新辅助同步放化疗后再行手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者辅助帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性。
研究入组了37例患者接受治疗，治疗方案如下：放疗+低剂量紫杉醇+顺铂周疗→手术切除→术后静滴帕博利珠单抗，最多2年。
研究结果显示，新辅助同步放化疗后9例（24.3%）患者疾病降期，目前中位无复发生存期尚未达到，即超过一半的患者仍未复发。
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一线治疗，优势人群明确，联合可涵盖所有非靶向患者
在肺癌一线免疫治疗方面，PD1获得的最重要的价值仍然是针对PDL1≥50%非小细胞肺癌患者的一线治疗地位。在keynote024研究中，对于EGFR/ALK阴性，但检测PDL1≥50%的晚期非小肺癌患者中，使用PD1，无论有效率、PFS、OS都明显地优于化疗。为此类人群（约占27%）的一线治疗提供了非化疗的更优选择。是历史性的进步。即时后续进行交叉用药，这种总优势依然能保持住。后续的keynote042研究将适用人群扩展到≥1%，OS比较，K药相比化疗有显著提高（16.7:12.1，HR 0.81 P=0.0018）。但是在细究PDL1 1%-49%这部分人群的OS获益时，PD1并没有优于化疗，因此对于PDL1 1%-49%的这部分人群，仍然处于拭目以待状态。
一线免疫方面另一个重要的研究进展就是PD1/PDL1联合化疗，不同的治疗机理促成了免疫与化疗的强强联手，这一联手最大的优势就是覆盖了出可以接受靶向治疗的所有人群，通杀！疗效也非常的有优势。
其中III期经典研究KEYNOTE189也在2019ASCO上公布了最终的OS结果，在随访18.7个月之后，K药联合化疗取得更长的总生存OS（HR 0.56，P< .00001），中位总生存22.0个月对比10.7个月，提高了11.3个月。
研究同时报道了PDL1表达不同分层下OS的获益HR，研究数据显示PD-L1 TPS≥50%组以及PD-L1 TPS＜1%组OS的HR值相近。解决了PDL1 1%-49%人群的最优方案选择的问题。但是小编比较期待K+化疗在PDL1≥50%人群的获益程度与单药K的比较，是打成平手还是更上一层楼。
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二线治疗，长生存标签确定！
肺癌免疫二线治疗的数据已经非常成熟，近期报告的新乡数据不多，下图汇总了4种PD-1/PD-L1的 二线数据，有效率基本在20%上下。PD-L1作为免疫疗效预测指标，在≥90%时，durvalumab的有效率高达30.9%。
除此之外，近期ASCO报告的比较让人新颖的就是判断使用的5年长期生存率。
经治患者K药5年生存率公布，15.5%
除此之外，2019ASCO更新的最吸引眼球的非K药5年生存时间莫属。相关的Keynote001研究报道了初治和经治患者的5年生存率。
总体初治患者的5年生存率为23.2%，其中PDL1 TPS≥50%患者的5年生存率达29.6%！PDL1 TPS 1-49%患者的5年生存率为15.7%。
经治患者的5年生存时间稍逊一筹。总体5年生存率为15.5%，PDL1 TPS≥50%患者的5年生存率达25%，PDL1 TPS 1-49%患者的5年生存率为12.6%，而PDL1＜1%只有3.5%。
经治O药的5年生存率，16%
可以对比既往报道过的O药的5年生存时间，来源于CA209-003研究。不同于K药研究，招募的均为经治的NSCLC患者。总体5年生存率达16%，其中PD-L1表达水平<1与≥1的患者，5年OS率分别为20%和23%，差异不大；PD-L1≥50%的患者，5年OS率高达43%。
小结
非小细胞肺癌免疫二线治疗的数据基本成熟，总生存时间在10-14个月之间。K药的5年生存率是ASCO大会的更新亮点，选择K药还是O药，5年生存率的比较可以作为参考之一。
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三线治疗，非突变PDL1阳性可达24%有效率，有突变PDL1阳性也可达12%
在非小细胞肺癌的三线治疗，小编列举一项durvalumab的ATLANTIC研究，试验的意义在于，揭示PD-L1表达越高，即便是后线治疗，获益也更显著。并且首次提示了EGFR/ALK阳性的PDL1阳性患者也可以在免疫三线治疗取得一定的获益。
该试验是II期开放性研究，纳入444例至少两次既往治疗后进展的晚期NSCLC患者，使用durvalumab（10mg/kg IV Q2W）单药作为≥三线治疗。分为3个队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1≥25%/低表达/阴性；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。
结果显示，队列一的ORR为12.2%，队列二的PDL1阳性的ORR为16.4%（阴性为7.5%），队列三的ORR为30.9%。PDL1表达是影响疗效的关键因素。就算对于EGFR/ALK突变患者，PDL1阳性的≥三线ORR仍然可以达到12.2%，首次提示EGFR/ALK突变患者也能从免疫治疗获益。
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Ⅲ期肺癌，不止PACIFIC式的巩固治疗，同步免放化已经开启
NSCLC的临床分期有I、II、III、IV期。I期和II期的患者可进行手术切除，IV期的患者丧失手术机会，以内科化疗为主。对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，既往的标准治疗是同步放化疗，但是患者的5年生存率低于20%。PACIFIC研究是首个Ⅲ期不可切除的NSCLC全身治疗的无进展生存期和总生存期都获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。
PACIFIC研究：durvalumab的3年OS率公布，达57%，免疫巩固地位确定
试验纳入713例III期不可切除的非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后（含铂方案）无进展情况下，1-42天内接受PDL1单抗Durvalumab（I药）10mg/kg/2周一次，巩固治疗一年。
试验结果显示，I药组的主要终点中位OS（总生存期）未达到，安慰剂组为28.7个月，差异显著（P=0.0025），在各亚组都有优势。I药组的1年及2年OS率比安慰剂组高了7.8%（83.1% vs 75.3%）及10.7%（66.3% vs 55.6%）。
这次的2019 ASCO展示了3年的OS更新。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！
新方案，同步放化疗序贯K药巩固治疗，2年OS率61.5%
同步放化疗除了序贯I药，还有研究证实可以序贯K药巩固治疗，并在2018WCLC大会公布。该II期单臂研究纳入了92例局部晚期（III期）不可切除NSCLC患者，在同步放化疗达到疾病稳定后（CR/PR/SD）使用K药 200mg/3周1次，巩固治疗1年。化疗方案为依托泊苷+顺铂、紫杉醇+卡铂或培美曲赛+顺铂。
试验结果显示，K药的中位OS未达到，1年及2年的OS率分别为81.3%及61.5%。纵向对比PACIFIC研究，I药似乎更胜一筹（1年、2年OS率为83.1%及66.3%）。
K药的中位PFS为15个月，1年、2年的PFS率为60.8%及41.4%。相比PACIFIC，I药中位PFS稍长，为17.2个月。要具体说K药与I药哪家更好，可能还需要进一步的头对头研究。
免疫联合同步放化疗，前景可期
临床研究新方案时，除了更换药物种类，还可以调整用药顺序。同步放化疗序贯免疫治疗Ⅲ期NSCLC疗效出众，后续研究者开始探索新的治疗方案：免疫联合同步放化疗。
目前正在开展多项相关的试验，其中T药试验和K药试验公布部分数据，将数据汇总如下，如何选择，数据说话。
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免疫疗效预测新指标，有害/有利天壤之别
PD-L1、TMB已被公认为免疫疗效预测指标，相关试验不胜枚举。2019ASCO更新公布了与免疫超进展相关的基因和预后更佳相关的基因。
CDKN2A/B、MDM2与免疫治疗超进展有关
一项研究回顾性分析了20例一线K药治疗的晚期NSCLC患者，按照治疗2个月内判定进展且肿瘤增大超过50%作为超进展的定义来评价。
其中5例患者出现了超进展，这5例病例均通过 FISH 分析显示 Mdm2 扩增；NGS 分析显示, 1 例HPD患者 MDM2 扩增, 4 例患者CDKN2A/B缺失，1例表现为免疫组化可见的1-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS 分析发现 MDM2 和/或 cdkn2a基因改变。该研究表明：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展密切相关。
既往还有研究表明，DNMT3A突变或11q13染色体扩增患者，免疫治疗易发生爆发式进展。
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DDR基因、POLE基因变异预示免疫疗效更佳
468例接受免疫治疗的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR发生改变。其中74例(整个队列中15.8%)被定义为DDR+，致病性改变的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。
免疫治疗疗效方面，DDR+组(N = 394)相比DDR-组有明显高于客观缓解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更长的平均无进展生存(4.3 vs 2.6个月, P = 0.02)和总生存期(16.3 vs 9.8个月, P = 0.009)。
另有研究发现，POLE基因突变的肿瘤患者（包括肺癌、结肠癌和子宫内膜癌等），使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。一项研究将281例患者（38例未追溯）分成三组，1组为POLE基因突变；2组为EGFR/ALK突变，但POLE野生；3组为EGFR/ALK/POLE都为野生型。
结果发现三组的中位总生存期分别为20.0，19.1和14.0个月（P<0.001)。
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