阿帕替尼在晚期肝癌的治疗应用
2008年第一款肝癌治疗靶向药物索拉非尼问世，晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破。在此后近十年中，肝癌的靶向药物一直未能有更大的突破。直到近期，瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼等靶向药物不断涌现。
2018年CSCO大会上，华海清教授报道肝癌的靶向免疫治疗进展，并重点介绍阿帕替尼在肝癌的临床应用。
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HCC流行病学概述
中国仍是肝癌的重灾区
有“癌症之王”之称的肝癌，死亡率高，存活率低。世界范围内男性肝癌的发病率和死亡率分别为，34.7/100000、34.1/100000；女性肝癌的发病率和死亡率分别为13.7/100000、13.1/100000。世界每年新增肝癌患者70万，中国患者就占了一半。据统计，距今为止，中国肝癌患者占全球肝癌患者总数的55%，中国仍是肝癌发病的重灾区。
不同区域的肝癌危险因素不同
70%的肝癌患者发病与病毒感染有关，其中中国等中低收入国家的肝癌主要与HBV感染有关，日本、东亚地区的肝癌主要与HCV感染有关，非洲、东亚地区的肝癌主要与黄曲霉毒素暴露有关。
除了病毒感染，还有环境、生活因素。高收入国家的肝癌主要与吸烟相关，其中北美、欧洲等高收入国家的肝癌主要与酗酒有关。
当然还有亚硝胺类物质、芥子气、多氧联苯等环境因素，糖尿病、肥胖等自身疾病因素和自身免疫性肝炎等遗传因素能够诱发肝癌。
肝癌致癌物质
为了进一步攻克肝癌，在源头出扼杀肝癌。最新研究发现存在有毒物质能诱发肝癌的发生，2-乙酰胺基芴可以诱发肝癌和膀胱癌，N-二甲基亚硝胺和黄曲霉素B可以诱发肝癌，多氯联苯可以诱发肝癌和皮肤癌。
仅仅只是预防还是不够的，我国是个肝癌大国，亟需有效的治疗方案和药物。
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肝癌抗血管药物机制
肝癌与众多其他癌肿一样，需要血管的营养支持。在肝细胞癌中，我们发现存在许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、胎盘生长因子、转化生长因子α 和β 、基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子、血管生成素和白介素4/8。肝细胞癌周围微环境的新生血管丰富。
而针对血管生成的中心通路进行分析，其中血管上皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3是其中的关键信号通路。
①VEGFR1负责对单核细胞核巨噬体迁移的正调控
②VEGFR2与血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、迁移、通透性和生存相关，在血管发生和血管生成中起首要作用！
③VEGFR3与淋巴管的生成有关。
VEGF与VEGFR2结合，激活下游信号传递，导致血管新生。阿帕替尼能够高度选择性结合VEGFR2位点，阻断P13K、p38MAPK等下游信号通路，抑制血管生成。
那么阿帕替尼抗血管的能力到底如何呢？已有试验表明10uM阿帕替尼的节间血管抑制率已然达到了100%，随着浓度下降，节间血管抑制率也下降。证实了阿帕替尼能够抑制新生血管的形成，且在一定范围内，抑制程度与浓度成正比。
基于这些相关研究，阿帕替尼被逐渐用于肝癌的治疗。
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阿帕替尼研究进展
阿帕替尼Ⅰ期临床研究，
Ⅰ期试验入组肺癌、消化道癌、乳腺癌、鼻咽癌等多种实体瘤患者，于第二周期评价结果。结果发现不只是肝癌患者，鼻咽癌、肾癌、食管癌、小肠间质瘤患者的疾病控制率为100%，阿帕替尼在胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌的疾病控制率也在60%以上。
阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期临床研究
为进一步研究阿帕替尼治疗肝癌最佳疗效的剂量，秦叔逵教授牵头开展了一项单臂、随机、开放、多中心Ⅱ期临床研究，患者入选标准为无法或者不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗，未经过系统化疗和分子靶向治疗，Chlid-pugh肝功能评级：A级，BCLC分期为B或C期，体能评分0-2，预计生存期≥12周。
入选的患者分为两组，一组70名患者接受850mg阿帕替尼，一天一次的治疗，28天为一周期；另一组51名患者接受750mg阿帕替你，一天一次的治疗，28天为一周期。
主要研究终点为疾病进展时间，次要研究终点为OS,ORR,DCR,AFP,QoL，安全性
试验结果表明，850mg组对比750mg组的中位疾病进展时间为，4.2vs3.3个月，P >0.05；850mg组对比750mg组的中位总生存期为，9.7vs9.8个月，P >0.05；均没有统计学意义。
850mg组第2周期的ORR、第3周期的0RR和DCR均高于750mg组，但是P>0.05，没有统计学意义。
阿帕替尼治疗肝癌的Ⅲ期临床研究
一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的临床研究，主要入选标准为，年龄≥18岁，病理确诊为HCC，系统化疗或索拉非尼治疗失败或不可耐受的患者，Child-Pugh肝功能评级：A级和较好的B级，BCLC分期：B-C期，ECOG评分为0-1。
试验入选360名患者，240名患者接受750mg阿帕替尼口服治疗，一天一次；120名患者接受安慰剂口服治疗，一天一次，主要研究终点为总生存期。
已完成入组，数据分析中。
PD1单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，有效率为43.8%
一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，入选标准为年龄≥18岁，组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌，至少有一个可评估病灶，ECOG评分为0-1分，晚期肝癌患者的Chid-Pugh肝功能评级：A级或B级。
Ⅰa期15名患者均分为3组，200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。
以下是肝癌患者的试验结果，16例肝癌患者可评估疗效，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位总生存期尚未达到。
16例可评估疗效的患者中，7例患者PR，8例SD,1例PD。7例PR患者中，6例患者仍在继续治疗，其中5例患者的治疗时间超过49周。
由于Ⅰ期试验取得了令人鼓舞的临床疗效，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究正在中国进行，患者朋友们可以自行寻找途径报名。
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总结
80%以上原发性肝癌患者确诊时即为中晚期，而这部分病人无论是NCCN指南，抑或是巴塞罗那指南，最新版中国原发性肝癌专家共识等，均没有特别好的推荐，可以尝试局部治疗（包括介入、放疗）联合索拉菲尼靶向治疗。这类人群在治疗手段及有效率方面都极为有限，预后差，预计生存时间短，平均生存时间不到1年。