肺癌C797S顺式突变出奇招：三联方案强力挽救多线耐药！
大约有30%-50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变，目前1代EGFR靶向药对这类突变患者的临床疗效比传统含铂化疗的疗效更好，可以有效延长PFS（无进展生存期）。然而，大部分患者可在用药1-2年后发生耐药，主要原因为20外显子T790M的突变。针对耐药后T790M突变型患者的王牌药为奥希替尼（泰瑞莎，又名“9291”）。该药可以与797位点的半胱氨酸结合来发挥作，但9291使用后常出现的C797S突变能阻断该结合位点，导致9291失效。该突变所占比例在15-20%之间。
而目前针对C79S的突变却另有顺反玄机，对于反式突变，可以采用一代联三代的治疗方法可以很好的解决。但对于顺式突变，目前还没有成熟的临床结果。很多医患朋友遇到便放弃靶向。今天，小编带大家看看国内一例9291耐药后的治疗案例，一起了解下专家们是如何应对L858R、T790M及C797S顺式突变的疑难病例。
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发病过程
患者，女，66岁，无吸烟史，2011年2月被诊为右肺中央型低分化肺腺癌（IV期），伴纵膈淋巴和胸膜转移。同年4月，患者口服吉非替尼（250mg，qd）治疗，1个月后病情得到部分缓解。
图A为治疗前，图B为吉非替尼治疗后
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1代耐药后换3代
20个月后（2013年1月），肺部病灶开始进展，随后覆盖整个右肺。考虑到患者可能对吉非替尼产生耐药，患者改用口服奥希替尼（80mg，qd）。经过一个月治疗，肺部病灶得到明显的缩小。然而1年后（2017年2月），CT示肺部病灶再次增大。
图C为吉非替尼耐药后疾病开始进展，图D1为奥希替尼治疗前肿瘤侵占右半肺，图D2为奥希替尼治疗1个月后
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多次变更治疗方案应对L858R、T790M及C797S三突变
奥希替尼+贝伐单抗克服耐药：
推测患者可能对9291耐药，于是进行了血浆基因检测，显示EGFR三突变同时阳性：21外显子L858R突变（丰度6.0%）、20外显子T790M突变（丰度1.7%）及20外显子C797S顺式突变（丰富度0.6%）。
由于之前的临床II期试验结果提示，贝伐单抗联合1代EGFR-TKI（厄洛替尼）可以明显延长EGFR（+）NSCLC患者的PFS。基于此，患者采用3代TKI（奥希替尼80mg，qd）联合贝伐单抗（15mg/kg，q3w）的治疗方案。2017年3月，经过6个月治疗（2周期），肺部病灶缩小，且胸闷、气短的症状明显缓解。奥希替尼联合贝伐治疗奥希替尼耐药明显抑制了肿瘤进展，并缓解了患者症状。
图E为奥希替尼治疗1年后疾病进展，图F为加用贝伐单抗后得到缓解。
解读一：
在这里，作者也对TKI联合贝伐单抗能够起效机制进行了相关的机制解析。因为此前有研究表明，EGFR-TKIs耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会提高。贝伐单抗为临床常用的VEGF单抗，与EGFR-TKIs联用能同时作用于不同靶点（血管生成及EGFR激活），针对EGFR-TKI耐药患者可能可以增加抗肿瘤的疗效。一项临床II期试验得出，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗，显著提高了单药的PFS。不过，贝伐单抗联合三代EGFR-TKI的临床疗效未被证实。本案例中，医生根据以上理论，考虑贝伐单抗联合3代EGFR-TKI可能也会有相当的疗效，大胆地把贝伐单抗联合奥希替尼治疗，成功减小了病灶。
再次耐药，加用布吉替尼：
4个治疗周期（3个月）后，肺部病灶又再次增大，疾病进展。患者前后经历多次耐药，此时治疗已非常棘手。基于近期试验——布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况，患者在原治疗基础上（奥希替尼+贝伐单抗），加用布加替尼（100mg，qd）。治疗1个月后，肿瘤病灶明显缩小，达到部分缓解！
2个月后再行基因检测，结果非常惊人，患者的基因突变丰富度居然减少了，检查报告为21外显子L858R突变（丰度2.7%）、20外显子T790M突变（丰度1.6%）及20外显子C797S突变（丰度0.2%），其中以C797S丰度减少的比例最大。与临床肿瘤缩小情况吻合。
患者目前为止没有出现明显的不良反应，至今还在维持三药联用的方案治疗。结果表明了加用布加替尼是以上三突变的有效治疗方案，不仅控制了病灶进展，还降低了基因突变的丰富度。
图G及H为加用布加替尼前后对比
下图为加用布加替尼前后的突变丰富度变化
解读二：
作者对此的布加替尼的联合也进行了内部机制解析。有研究报道C797S跟T790M不在同一DNA链时（即反式突变），1代TKI结合3代TKI治疗的敏感性较好。然而，临床上较常出现顺式突变，本案例亦如此。针对顺式突变目前临床无有效的方法，但在基础实验中布加替尼可以抑制L858R、T790M及顺式C797S三突变的肿瘤细胞生长，并延缓9291诱导的获得性耐药。在无计可施情况下，与其选用疗效不佳的化疗，医生决定放手一搏，基于以上理论，史无前例将布加替尼、贝伐单抗及奥希替尼三药联合治疗，继而获得惊人的结果。
研究告诉我们，布加替尼可以竞争性地与EGFR激酶结构域的ATP结合位点相结合。布加替尼的氯、氧化膦基和甲氧基是其对三突变型EGFR优越疗效的关键因素。此外，在EGFR突变细胞中，布加替尼能有效抑制EGFR及其下游信号通路（比如AKT及ERK1/2）的磷酸化。另外，对于贝伐单抗在三联治疗中是否有发挥重要的作用仍需要更多研究来揭晓。
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讨论
本案例患者在使用奥希替尼1年后出现耐药及C797S顺式突变。首次耐药时，患者使用贝伐单抗联合奥希替尼治疗，虽有效但不持久。根据布加替尼可以改善由奥希替尼诱导的耐药及C797S顺式突变，并增加奥希替尼的疗效，因此采用三药联合治疗，病灶奇迹般减小。值得注意的是，加用布加替尼还减少了三种共突变（L858R、T790M及C797S）的丰度，以C797S减少最明显（具体见下图）。有临床研究说明突变丰度的减少可以反映EGFR-TKI的疗效，即在本案例加用布加替尼完美体现出EGFR-TKI增效的硕果。
本案例独创双新。先是成为NSCLC患者在奥希替尼耐药后使用贝伐单抗+奥希替尼治疗成功的首个临床报道，亦是布加替尼、贝伐单抗+奥希替尼三药联合治疗三突变的首个成功案例。希望本案例能为临床EGFR耐药治疗提供完善的治疗思路参考，并给后续多样本临床研究提供借鉴。
参考文献：
JingZhao et al, Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFRmutations of L858R, T790M, and cis-C797S by osimertinib, bevacizumab,andbrigatinib combination therapy: a case report, 2018.9.7.