横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代
肿瘤医疗的进步，发现不同癌种可存在同一靶点，类似PD1、NTRK等跨癌种的治疗模式逐渐成为主流，通过精准找出突变位点，针对性治疗。近年PI3K成为热议，该通路激活可见于肺、肝胆、淋巴瘤、乳腺、卵巢、头颈鳞等大癌种，也是耐药的机制。小编今天呕心汇总PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在各个癌种的临床数据，供大家参考。
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详谈PI3K/AKT/mTOR通路及靶向药研发
PI3K/Akt/mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。
PI3K主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K被激活后，可活化Akt，而活化的Akt通过磷酸化作用可激活mTOR（丝/苏氨酸激酶）。在细胞中mTOR以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。但只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。而PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。
该信号通路非常复杂，通路紊乱是癌变的重要机制之一，可广泛见于各个癌种，并且也是耐药的机制之一。
PI3K抑制剂的临床开发
根据理论依据，各药厂从通路中不同的位点切入，进行阻断，根据靶向PI3K的小分子抑制剂的选择性不同，可以分为3个类型，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。下图所示不同类型的抑制剂所针对的不同靶点。
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肺癌：经典案例展示，各PI3K通路抑制剂已初现数据
一71岁的日本男性患者，肾癌切除5年后肺部转移，先后使用舒尼替尼（sunitinib）及everolimus（10mg/d）治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。此时，支气管镜检查发现右上肺叶支气管开口区有个外生病灶，经病理确诊为IV期原发性肺癌。基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性，T790M阴性，遂用一代EGFR-TKI吉非替尼250mg/d一线治疗。两周后，CT示肿瘤进展，患者改用厄洛替尼150mg/d，但不到2周肿瘤进一步进展。患者再次更换方案，用减量的everolimus（5mg/d）治疗，一个月后肿瘤明显缩小，同时症状改善。疗效持续了3个月以上。
图A为右上肺叶支气管开口区出现外生病灶，确诊为原发性肺癌。图B为患者使用吉非替尼及厄洛替尼治疗后仍控制不住进展。图C为使用everolimus一个月后病灶明显缩小。
案例探讨：
mTOR也是EGFR信号通路的靶点，因此与EGFR靶向治疗耐药息息相关。无论是EGFR-TKI原发性或继发性耐药，研究显示mTOR激活可能是耐药机制之一。对于此类患者，大鼠实验发现mTOR抑制剂如Rapamycin、everolimus等可以有效地克服耐药，达到抑制肿瘤生长及延长生存期的效果。本案例就是mTOR抑制剂克服EGFR靶向原发耐药的最佳体现。以下将给大家展示PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在肺癌的临床数据。
PI3K抑制剂
1.Sonolisib (PX-866)
一项随机II期研究比较了PI3K抑制剂PX-866联合多西他赛和多西他赛单用在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。该实验纳入95例晚期复发或转移的NSCLC患者，随机分为两组：多西紫杉醇联合PX-866或单独多西他赛组。
试验结果：
中位PFS：A组为2个月，B组为2.9个月（p = 0.65）;
ORR：A组为6％，B组为0％（p = 0.4）。 OS：两组的OS无差异（7.0个月）vs 9.2个月，p = 0.9）。安全性：两组均有较少的3级或更高的不良事件。亚组分析显示肺鳞癌患者中，联合组的总缓解率优于对照组（6% vs. 0%），遗憾的是OS和PFS未见生存获益。
2.Pictilisib (GDC-0941)
一项研究分析Pictilisib在Ia / Ib期对NSCLC具有良好的安全性和耐受性。该研究分为2组：A组为Pictilisib单药组，B组为Pictilisib联合CP（卡铂 - 紫杉） + BEV（贝伐单抗）。
在第2阶段，B组仅发生3级发热性中性粒细胞减少症，有7例患者中有3例观察到部分抗肿瘤反应。 pictilisib对NSCLC的疗效尚未确立。
3.Buparlisib (BKM120)
一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活复发NSCLC患者（肺鳞癌vs非鳞NSCLC），第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5％患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例）完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3％（95％CI 9.9C42.3）、20.0％（95％CI 7.7C38.6），目前第二阶段尚未进行。
mTOR抑制剂
1.Sirolimus
西罗莫司是口服mTOR抑制剂，其临床疗效不令人满意。 在Ib期试验中，39名EGFR突变的NSCLC患者被随机分配到阿法替尼（40 mg /天）加西罗莫司（5 mg /天）.PFS为6个月（33.3％）。结果显示阿法替尼（40mg /天）加西罗莫司的功效非常有限。
2.Everolimus
在一项II期研究中，28名曾接受化疗的晚期NSCLC患者接受依维莫司（5 mg /天）
联合多西紫杉醇（60毫克/平方米）治疗。2例患者发生部分反应，15例患者发现病情稳定（临床受益率为70％）。依维莫司加多西紫杉醇治疗PFS为6个月，OS为9.6个月。结果显示依维莫司加多西紫杉醇治疗NSCLC效果不佳，患者疗效不佳。
同样，在另一个多中心，开放标签，II期研究，133例以前有过化疗晚期NSCLC患者
随机分为依维莫司（5毫克/天）联合厄洛替尼（150毫克/天）组和厄洛替尼单药组。
研究结果：
DCR：联合组3个月DCR为39.4％，厄洛替尼单药组为28.4％。
中位PFS：联合组为2.9个月，厄洛替尼单独治疗组2.0个月。
可见依维莫司联合厄洛替尼治疗NSCLC效果不佳。
3.Ridaforolimus
在II期临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36；P=0.133），OS更好（18个月vs 5个月；HR=0.46；P=0.09）[27]。因此，mTOR是治疗KRAS突变NSCLC的有希望的靶标。
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肝胆癌
肝内胆管癌一线治疗案例：
一31岁中国男性，因腹胀不解行MRI发现肝右后叶有9.9cmx7.4cm的肿块，伴大量腹膜后淋巴结肿大及腹水，ECOG评分为2-3。肝内穿刺提示为肝内胆管癌。由于体能差不适合常规化疗，建议行NGS基因测试希望找到有靶向药的突变位点。
同时，使用局部顺铂+恩度治疗，3个疗程后腹水得减。基因检测发现PIK3CA突变、IDH1突变及PBRM1突变。当时已有临床前试验证实PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂对PIK3CA突变有效，患者使用mTOR抑制剂依维莫司10mg/d治疗。1个月后，总蛋白及白蛋白水平相继恢复正常，体能改善，ECOG提升为1。2个月后，CT示胸腔积液明显减少，肿瘤缩小，MRI示肿瘤从9.9cm x 7.4cm减小到6.4cm x 4.3cm，评为PR（部分缓解）。2016年5月，病情转折，患者突发黄疸，ALT、AST升高，胸腹水增多。考虑到肝损，依维莫司减量至5mg/天，行胆道引流术。截至病例书写，患者仍在服用依维莫司5mg/天，肿瘤控制稳定，中位PFS已经达到了6.5个月之久。
图AE为患者治疗前的腹水情况，经3周期的局部化疗灌注后得以控制如图BF。图CG为依维莫司10mg/天治疗2个月后，肿瘤明显缩小，达到PR。图DH为依维莫司10mg/天治疗4个月后肿瘤仍然维持控制稳定（SD）。
肝移植术后肝癌复发案例：
一位67岁肝硬化和肝癌男性患者在接受了两次TACE和一次射频消融后，AFP水平下降到了7ng /ml，之后患者接受肝移植治疗。10年后，复查发现AFP、PIVKA-II在缓慢上升。6个月后，CT复查发现横结肠周围出现2cm大小的肿块，考虑为转移性肝细胞癌。因此随即进行开腹手术，将肿瘤切除，边缘阴性，切除后患者的肿瘤标志物:AFP、PIVKA-II迅速恢复到正常水平。经过病理核实为转移性肝癌。考虑到患者77岁的高龄，给予依维莫司联合半剂量的索拉非尼（200mg，每日2次）。治疗到现在已经过了10个月，患者状态一直表现良好，没有出现任何严重的不良反应，也没有出现任何肝细胞癌复发的迹象。
另一名53岁肝硬化和肝癌男性患者在肝移植前，切除了1.5cm大小的病灶，没有微血管侵犯，移植前血清AFP水平为16ng /ml。肝移植12年后，AFP缓慢上升，CT发现盆腔存在一个4cm大小的肿块，此时的AFP仍处正常范围。随即行手术切除2个肿块，术后患者的AFP迅速下降到正常水平，病理确诊为转移性肝细胞癌。6个月后，患者的AFP水平再次上升，但在正常范围内，CT示盆腔出现多发播散性结节。患者开始采用西罗莫司联合全剂量的索拉非尼治疗，无严重不良反应发生。2年后患者CT复查发现，播散性结节增大，停用索拉非尼。患者改为依维莫司单药治疗，直到肝癌复发的第6年，患者肿瘤缓慢生长，APF水平缓慢上升，生活质量无明显恶化。
小结：
1. 肝内胆管癌治疗棘手，传统化疗的5年生存率只有5%。本篇案例患者体能不佳，无法接受化疗，医者以出奇制胜妙招成功挽救，以“异病同治”之法跨癌种靶向治疗，带来了许多启发。
2.索拉非尼与mTOR抑制剂联合方案既往有临床数据支持。韩国的一项独立机构研究发现，12名接受索拉非尼和西罗莫司联合治疗的肝移植后肝癌复发患者，其生存期优于27名接受最佳支持治疗的患者。一项西班牙的31名患者的多中心研究中，联合治疗导致1名患者部分缓解，13名患者病情稳定，总体临床获益率为53.8%。
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卵巢癌
BYL719（alpelisib）是诺华研发的第一个也是唯一的α特异性PI3K抑制剂，在卵巢癌后线治疗中有亮眼的数据。一项1b期试验共纳入34例患者（剂量递增阶段28例及剂量扩增阶段6例），包括30例卵巢上皮癌及4例乳腺癌，接受alpelisib（200/250/300mg，qd）+奥拉帕尼（100/200mg，bid）治疗排除2例不符合的卵巢癌患者，共分析32例。28例卵巢上皮癌中有36%为BRCA胚系突变，既往中位治疗线数为3。卵巢上皮癌患者的ORR（客观有效率）为36%，DCR（疾病控制率）为86%。4例乳腺癌中有3例达到SD（疾病稳定），1例因不良反应而出组。所有患者的中位反应持续时间（DOR）为5.5个月，中位PFS（无进展生存期）达到7.2个月。安全性良好。
基因突变亚组分析：
1. 卵巢癌患者中，有BRCA突变患者的ORR为30%，相似于无BRCA突变的35%。既往铂类耐药后进展的BRCA突变患者ORR为33%，铂化疗进展的BRCA阴性患者ORR为31%。
2. HRR胚系突变的患者ORR为33%，PI3K突变ORR为33%，无PI3K及HRR突变的ORR为33%（起效包括1例既往经过5个治疗线数后进展的患者）。
小结：
试验用奥拉帕尼联合alpelisib治疗，两种靶向药分别针对BRCA及PI3K靶点。即使是经多线治疗失败的患者，结果依然令人满意，并且无论有无BRCA/PI3K突变，都能有效。这种强势组合前景可期。
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乳腺癌
Buparlisib联合氟维司群后线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌
在BELLE-3随机双盲III期研究中，纳入432例HR+HER2-绝经后的晚期乳腺癌患者，患者既往接受过内分泌及mTOR抑制剂治疗后进展，用buparlisib联合氟维司群/安慰剂治疗，buparlisib组无进展生存期（PFS）为3.9个月，安慰剂组为1.8个月。
在PIK3CA突变患者中，buparlisib组中位PFS为4.2个月，安慰剂组1.6个月，危险比为0.46（95％CI 0.29-0.73; P=0.00031）。在PIK3CA野生型患者中，危险比为0.73（95％CI，0.53-1.00; P=0.026）。PIK3CA突变的患者治疗获益更多。但buparlisib组中61％的患者出现了3/4级不良反应事件，安慰剂组为34％，安全性是一个待解决的问题。
Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3阳性/HR+乳腺癌：
III期SOLAR-1试验评估alpelisib与氟维司群的联合应用对PIK3CA突变（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者的疗效和安全性，这些患者在之前接受过或正在接受芳香酶抑制剂治疗。 结果显示联合组中位PFS为11个月，而单独使用氟维司群的PFS为5.7m。与单独使用氟维司群相比，BYL719联合氟维司群可使患者死亡率降低约35%。总体缓解率（ORR）方面，BYL719联合氟维司群可使36%的患者肿瘤尺寸缩小至少30%，而单独使用氟维司群仅能使16%的患者肿瘤尺寸缩小至少30%。BYL719联合氟维司群因不良事件停药的发生率为5%，而单独用氟维司群组为1%。
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头颈鳞癌
Buparlisib（AN2025 ）是一种口服的泛PI3K抑制剂，针对所有的 I类PI3K亚型，可用于血液恶性肿瘤和实体瘤中。在阿诺医药发布的动物试验中，Buparlisib显著抑制了肿瘤的生长，并且在PD-1无应答的小鼠肿瘤治疗中表现出剂量反应的趋势。在II期随机双盲试验中，Buparlisib+紫杉醇VS安慰剂+紫杉醇治疗经过含铂化疗后复发或转性的头颈鳞癌（HNSCC）中显示出了很好的疗效，Buparlisib组患者的中位PFS为4.6个月，安慰剂组只有3.5个月（P=0.011）。Buparlisib的中位OS较安慰剂延长了3.9个月，达到了10.4个月。Buparlisib组的ORR为39%，包括4%的CR（完全缓解），安慰剂组ORR为14%。
目前，Buparlisib III期临床试验已经开展，将评估AN2025联合紫杉醇治疗晚期头颈癌的效果，纳入患者将包含经铂类化疗±PD-1治疗失败的病人。
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淋巴瘤
Duvelisib(IPI-145) ，是一种PI3K-σ/γ双重抑制剂。DUO试验是一项全球性的Ⅲ期随机试验，头对头比较了duvelisib和奥法木单抗在治疗复发性和难治性（RR）慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤CLL/SLL的疗效。共纳入319例复发或难治性CLL或SLL患者，随机分配至duvelisib组和奥法木单抗组。结果显示，duvelisib将奥法木单抗治疗的中位PFS延长了3.4m（ 9.9m vs 13.3m），高危基因突变以及预后较差的患者也同样获益。duvelisib组ORR更高（为73.8% vs 45.3%），duvelisib治疗对于淋巴结病更为有效（IRC评估的淋巴结应答率分别为 85.0% vs 15.7%）。
亚组分析中，两组对没有可用治疗选择的p17缺失或p53畸变患者都有效，与奥法木单抗组相比，这类患者服用Duvelisib的疾病进展或死亡风险降低了60%。2018年9月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准duvelisib用于治疗至少接受两种前期疗法的成人复发或难治性CLL/SLL患者。
此外，其他PI3K抑制剂在CLL方面也有数据，比如Idelalisib联合Rituximab用于难治复发CLL，较Rituximab单药的中位PFS延长了近一倍！为10.7m vs 5.5m
目前已有40多种化合物进入临床试验，但只有两个mTOR抑制剂temsirolimus 与everolimus、两个PI3K抑制剂idelalisib与copanlisib被FDA批准上市。大家敬请期待！
参考文献：
1. Andre F, Ciruelos EM, Rubovszky G et al. Alpelisib + fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer: Results of the Phase III SOLAR-1 trial. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress (Abstract LBA3_PR) on October 20, 2018.
2. Hiromichi Matsuoka et al.Clinical response to everolimus of EGFR mutation–positive NSCLC with primaryresistance to EGFR-TKI.2016
3. Di Leo A et al.Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 2018 Jan;19(1):87-100.
4. Denis Soulières et al.Buparlisib and paclitaxel in patients with platinum-pretreated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (BERIL-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.2017
5. Panagiotis A Konstantinopoul et al.Olaparib and α-specific PI3K inhibitor alpelisib for patients
with epithelial ovarian cancer: a dose-escalation and dose-expansion phase 1b trial.2019.
6. David A. Fruman et al.The PI3K Pathway in Human Disease. Cell 170, August 10, 2017.
7.Duvelisib has marked response, survival benefit in difficult-to-treat leukemia and lymphoma.October 4, 2018,medicalxpress.
8.Flinn IW, Hillmen P.et al.The phase 3 DUO trial: duvelisib versus ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL.Blood. 2018 Oct 4. pii: blood-2018-05-850461. doi: 10.1182/blood-2018-05-850461.