“靶靶联合，靶免联合“”开启肿瘤治疗的“精准联合”时代
近日，FDA将TECENTRIQ® (atezolizumab) 联合安维汀®（贝伐珠单抗）一线治疗晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者认定为突破性疗法。愈来愈多的临床试验显示肿瘤治疗进入“精准联合”治疗时代，小编今天就汇总下目前在肿瘤的治疗中，抗血管生成抑制剂联合靶向（靶靶联合），以及抗血管生成抑制剂联合PD-1/pd-L1单抗（免靶联合）的临床研究，一探精准联合的精妙之处。
抗血管生成+靶向治疗
机制：肿瘤血管对于生长的肿瘤细胞供氧及营养物质至关重要。肿瘤细胞产生一系列蛋白质，可以刺激新血管的生长。血管靶向药物抑制这些蛋白质的活性可能可以抑制血管生长，限制肿瘤的氧气和营养物质供给，从而让肿瘤饥饿。新肿瘤血管生成与多种分子通路存在交互作用，目前研究最多的EGFR和VEGF通路存在cross-talk现象，临床前数据发现单用TKI治疗比不上贝伐珠单抗联合TKI的抑瘤率。
01
厄洛替尼替尼联合贝伐单抗（NEJ026试验）
该研究数据来自于NEJ026的临床结果，收录了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐单抗或单药厄洛替尼治疗。安维汀（贝伐单抗）大家都不陌生，是抗血管的靶向药物，与化疗联合作为腺癌一线方案，也可做单药维持治疗。对脑转也有作用。此靶靶联合能否碰撞出火花呢。
结果显示，BE联合治疗组PFS达到16.9个月，而厄洛替尼单药组只有13.3个月。P=0.01537。存在明显统计学差异。达到主要研究终点。
而且亚组分析显示，无论在EGFR 19号外显子缺失还是21号外显子L858R ，BE联合治疗组在PFS方面都是优于厄洛替尼单药组的。
有效率ORR，BE组相较单药E组有提高，分别为72.3%：66.1%。但是P值未表现出统计学差异。但是在完全缓解CR率上，BE组达到7.1%，明显高于单药组3.6%，值得期待。
在安全性上，联合组整体相当，主要在贝伐单抗引起的高血压和蛋白尿、血尿有一定比例的增高。但是BE组在间质性肺炎上却低于单药厄洛替尼组，神奇！
02
厄洛替尼联合贝伐单抗（JO25567试验）
今年ASCO同时报道了另一项TKI联合贝伐单抗的研究数据，即JO25567临床结果。收录了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐单抗或单药厄洛替尼治疗。
结果如何呢？在主要研究终点上，BE联合组PFS达到16.4个月，而厄洛替尼单药组只有9.8个月，P=0.0005，明显的统计学差异。与上一研究趋势一致。
但是，但是，但是，OS最终没有统计学差异，Sad！两组均基本达到4年多。这个试验结局还是有待深思的。
03
厄洛替尼联合贝伐单抗（BeTa研究）
日本国立 Kyushu 癌症中心进行的BeTa Lung临床研究试验中，EGFR 突变亚群结果也显示厄洛替尼联合贝伐单抗显著延长 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者无进展生存期（联合治疗vs厄洛替尼组：16.0个月vs 9.7个月）。进一步分析显示，EGFR 基因外显子19位缺失的亚组，厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组无进展生存期分别为 18.0 个月和 10.3 个月；而L858R 亚组，厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组无进展生存期分别为 13.9 个月和 7.1 个月。厄洛替尼联合贝伐单抗组和厄洛替尼组客观缓解率分别为 69.9% 和 63.6%。
04
吉非替尼联合贝伐单抗（1001研究）
日本冈山肺癌研究协作组报道了一项Ⅱ期单臂11个中心的临床研究（1001研究），评价吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC的疗效和安全性研究。结果提示，吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，中位PFS时间为14.4个月。亚组分析指出在EGFR19外显子突变的患者中位PFS明显长于L858R突变的患者（18.0个月 vs 9.4个月，P=0.006）。BeTaLung和1001研究都证明EGFR-TKI和贝伐联合用药后患者PFS显著延长，在亚组分析中得到相同的结论，即19外显子突变的患者可获得更好的治疗效果。
05
吉非替尼联合阿帕替尼
阿帕替尼是国产的口服抗血管为主的多靶点TKI药物。目前获批用于肺癌胃癌等后线治疗。国内学者也联想到能否将此药与吉非替尼联合用于EGFR突变的初治患者。已开展的Ⅰ期研究显示阿帕替尼联合吉非替尼方案毒副作用可控、抗肿瘤活性良好，预期PFS大于14个月。因此目前计划开展Ⅲ期研究，旨在评估阿帕替尼/安慰剂联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的疗效及安全性。此次ASCO大会也壁报展示了该研究设计。该研究将在中国的30个研究中心总共入组310名患者。从2017年8月开始，已有100名患者入组研究。我们期待该试验的III期结果。
06
伊立替康/西妥昔单抗±雷莫芦单抗（E7208研究）
该研究随机纳入102例mCRC患者，mICR与IC在PFS方面的HR为0.65（整体中位PFS为5.8个月，P＝0.068），实现了主要终点P＜0.15。OS方面两者相当，为20.5个月。研究者总结，对KRAS野生型mCRC患者，抗VEGFR联合抗EGFR和伊立替康二线治疗可延长患者PFS。该结果支持两种抗体联合用于治疗特定人群。
抗血管生成+ PD-1/PD-L1单抗
机制：贝伐单抗（Avastin）是针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体，通过直接结合VEGF干扰肿瘤的血液供应，抑制肿瘤生长和扩散。Avastin除了其确定的抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润，并激活针对肿瘤抗原的T细胞应答，从而进一步增强Tecentriq的效果。
1.Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌（HCC）：突破性疗法
在中位随访10.3个月后，在23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解。由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23）。
在中位随访10.3个月后，尚未达到中位无进展生存期（PFS），反应持续时间（DoR），进展时间（TTP）和总生存期（OS）。
2.Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC(Impower150试验)
Ⅲ期研究-IMpower150试验分为三个队列：
A组使用紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗诱导治疗4-6周期，然后以阿特珠单抗单药进行原药维持治疗直至疾病进展或无临床获益为止；
B组则采用之前说的豪华四药组合，一线诱导阶段在A组的基础上加用贝伐单抗，随后的维持阶段使用阿特珠单抗联合贝伐单抗的两药序贯进行维持直至疾病进展或无临床获益为止；
C组采用与之前两组同样的化疗基础方案，并使用抗血管生成药物与之联合进行维持治疗，但该组未应用免疫治疗。本研究将C组作为本研究的对照组。研究中涉及贝伐单抗的用量为15mg/kg IV q3w，
研究总计入组患者1202例，其中13%的患者检测有驱动基因突变，即EGFR/ALK阳性，这部分患者经相应TKI治疗失败或不耐受，此外87%的患者均为野生型，称为ITT-WT型，
在ITT-WT人群中比较B组和C组的PFS以及OS差异可以看出，在化疗联合抗血管生成治疗（C组）的基础上，再加上阿特珠单抗作为免疫治疗联合使用（B组），可以显著延长患者的中位PFS，C、B两组的中位PFS分别为8.3个月对6.8个月（p<0.0001）
除此之外，在ITT-WT人群中，在含铂双药化疗的基础上，单独加用阿特珠单抗并进行维持治疗（A组），与单独加用贝伐珠单抗并进行维持治疗（C组），OS结果孰优孰劣？虽然A组较C组的中位OS有所延长，19.4个月对比14.7个月，但两组差异并没有达到统一学意义（p=0.2041）
全组人群（ITT），B组 vs C组的中位OS为19.8个月对14.9个月。即非鳞癌患者采用一线化疗+贝伐联合阿特珠单抗，并使用贝伐和阿特珠单抗进行双药维持，降低死亡风险24%，可能是目前对于非鳞癌患者初治的最好选择。
3.Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗转移性肾细胞癌（IMmotion151试验）
IMmotion151研究入组了未经治疗的晚期肾细胞癌患者共915例，患者1:1随机分配接受Atezolizumab+贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗。
在PD-L1阳性的患者中，Atezolizumab+贝伐珠单抗组较舒尼替尼组显著延长PFS，mPFS分别为11.2 vs 7.7个月，HR 0.74（95%CI：0.57-0.96），P=0.02，疗效数据总结见下图，其中两组的mOS均未达到。两组的mDOR分别为12.0和9.2个月，3-4级AE发生率分别为40% vs 54%。
出现有临床意义的症状恶化时间，Atezolizumab+贝伐珠单抗和舒尼替尼组分别为11.3 vs 4.3个月，HR 0.56（95%CI：0.46-0.68），使用Atezolizumab+贝伐珠单抗延长了患者日常功能出现有临床意义的恶化时间。
IMmotion151研究达到共同首要研究终点PFS指标，提示PD-L1+患者使用Atezolizumab+贝伐珠单抗较舒尼替尼组PFS有改善。
4.PD1单抗联合乐伐替尼
乐伐替尼也称作E7080或7080是多靶点抑制剂包括：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret靶点。PD-1联合乐伐替尼，早前已经公布过3份数据：
· 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%；
· 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%；
· 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。
正是凭借如此耀眼的临床试验数据，PD-1抗体K药联合乐伐替尼，已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。
5.Atezolizumab联合贝伐单抗治疗MSI-H的mCRC患者的Ib期数据
该研究共招募10名患者，给予Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15 mg/kg，每3周1次。研究表明联合治疗方案是安全的，ORR为30%，DCR为90%，随访11个月后尚未达到中位OS。
Ate联合贝伐一线治疗结直肠癌有效率为40%，治疗初治经治混合型有效率是8%。联合化疗治疗初治有效率是44%，治疗混合结直肠有效率是36%。
6.avelumab联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌（JAVELIN 100试验）
该试验设计：纳入55位晚期肾透明细胞癌患者，一线初治使用avelumab联合阿昔替尼。
试验联合剂量：6位处于剂量探索阶段的患者，经过摸索，大部分患者按照下面的方法进行联合治疗：avelumab 10mg/kg，2周一次；阿昔替尼，5mg，一天两次。
试验结果：总体有效率73%，包括4位患者肿瘤完全消失；另外，8位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率高达88%。
安全性：最常见AEs是腹泻(52.7%)、高血压(45.5%)、言语障碍(43.6%),和疲劳(43.6%)。27个病人经历了3级AEs,5例有4级AEs。
7.Opdivo；联合卡博替尼治疗实体瘤
8.Pmbrolizumab联合雷莫芦单抗治疗晚期胃癌
雷莫芦单抗属于抗血管生成疗法。该药物是一种全人源化 IgG1 单克隆抗体，可以靶向结合于血管内皮生长因子（VEGF）受体 2 的胞外域，通过结合血管内皮生长因子配体（VEGF-A，-C，-D），达到特异性阻断VEGFR2 及下游血管生成相关通路的目的。
本研究是一项正在进行的、多队列、Ia/b期临床研究，分析雷莫芦单抗联合Pembrolizumab在胃癌的一线以及二线治疗中的疗效。
抗肿瘤血管生成治疗在当前的肺癌精准治疗中处于助力基石地位，不可或缺，主要是在一线、二线治疗中联合化疗，联合方案超越了化疗，达到锦上添花的效果。对于未来的抗肿瘤血管生成治疗，期待在以下两大研究方向取得突破：①横向---强强联合（抗肿瘤血管生成治疗+靶向治疗；抗肿瘤血管生成治疗+免疫治疗）。②纵向---全程管理（早期患者的辅助治疗、局部晚期患者的新辅助治疗、晚期NSCLC患者的跨线治疗）。
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