只知道PD-1单抗？肝胆肿瘤的PD-L1单抗时代已经开启！

在谈及免疫治疗时，很多患者熟悉的是PD-1单抗，无论是进口PD-1帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，还是国产PD-1卡瑞利珠单抗，特瑞普利单抗还是信迪利单抗。殊不知PD-L1单抗在肝胆肿瘤治疗中也开展很多临床试验。首屈一指的就是罗氏PD-L1单抗阿替利珠单抗（T），其联合贝伐单抗治疗初治的肝癌患者，疗效惊人。此外阿斯利康的PD-L1单抗度伐利尤单抗治疗肝胆肿瘤也是被各大盛会争相报道，但这些药物有需要冷藏保存，今天给大家再分享首款常温保存的国产PD-L1单抗，希望可以给肝胆肿瘤患者带来很多福音！

一、首款被国内外各大指南认定的PD-L1单抗，罗氏的阿替利珠单抗！

“T+A”组合入选指南是基于III期Imbrave 150研究结果，与索拉非尼头对头比较，发现PD-L1单抗Atezolizumab阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者，在全球患者中达到了主要研究终点（PFS和OS）双阳性的研究结果，研究结果表明，联合治疗组的 mOS 尚未达到，索拉非尼组 mOS 为 13.2 个月，联合组可使死亡风险降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。此外，在中国患者中带来更大获益，降低了56%死亡风险。

该联合方案不仅被NCCN指南纳入肝癌患者的一线治疗，也被FDA批准为肝癌史上首个免疫联合的一线治疗方案！在更新的2020 CSCO指南中，也将“T+A”组合纳入晚期肝癌一线治疗的Ⅰ级推荐（1A 类证据）。2020 年 2 月申办方已经向 NMPA 提出上市申请，并且列为优先审评与审批，期待能早日批准！

二、后浪十足的PD-L1单抗：阿斯利康的度伐利尤单抗，叱咤肝胆！

1.黄金拍档：双免D+T，一线OS长达18.7m！期待喜马拉雅之巅！

该研究是一项多中心、随机、双盲的临床试验，旨在评估PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,I药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。该试验设计的第三部分共纳入332名患者，分为四组，如下，该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

1. T300+D组 （n=65）：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]

2. T75+D组（n=45）：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W]

3. 单药D组（n=64）：患者使用1500 mg（Q4W)

4. 单药T组（n=33）：患者使用750 mg（Q4W).

试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）：

1、mOS为18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR)，2、ORR为22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)，3、3/4级不良反应为35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%

2、荣登ASCO！D+T+化疗一线治疗mOS达20.7个月！

今年ASCO会议上，公布了D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。该试验是一项随机II期研究。该试验共纳入121名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，GC+D（n=45）：GC化疗方案+D（1120mg，Q3W）；GC+D+T组（n=46）：GC化疗方案+D（1120 mg，Q3W）+T（75 mg，Q3W）。该试验的主要研究终点是安全性（RECIST 1.1）。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。

研究结果表明，三组患者（BMC组 vs 3C组 vs 4C组）的中位PFS为13 vs 11 vs 11.9个月，中位OS为15 vs 18.1 vs20.7个月，ORR为50% vs 73.4% vs 73.3%，DCR为96.7% vs 100% vs 97.8%。所有患者最常见的3~4级不良事件：中性粒细胞减少(50.4%)，贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。

3.D+T双免联合二线治疗mOS达10.1个月！

此前，一项Ⅰ期研究公布了D+T联合疗法一线治疗胆道肿瘤患者的数据。研究共入组107例之前接受过治疗的晚期胆道肿瘤患者。所有患者随机分组，分别接受德瓦鲁单抗单药治疗（n=42）或D+T联合治疗（n=65）。研究结果表明，两组患者（D vs D+T）中，各有2例和7例患者达到PR；达到12周DCR的患者比例为16.7% vs 32.2%；mDOR为9.7 vs 8.5个月；mOS为8.1 vs 10.1个月。

三、KN035：PD-L1单域抗体再掀胆道风云

而胆道肿瘤治疗药物的发展最近也是发展势头锐不可当，自pemigatinib靶向药获批上市以来，多项使用免疫药单药或联合化疗治疗胆道肿瘤的临床试验也都取得了一定的阳性结果。

今天给大家介绍的KN035是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者。目前该药于今年1月也获得了FDA的孤儿药资格，用于治疗胆道癌，被认为有望成为全球首个可皮下注射给药的PD-L1肿瘤免疫治疗药物。

来源于搜狗百科

该药的两大亮点除了靶点是PD-L1，更重要的是单域单抗，又称纳米抗体（nanobody）或重链抗体（heavy chain antibody，hcAb）。

与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。非但安全性不错，还不需要冷链了，常温保存的，这意味着什么？这个产业链会变颠覆的，不需要冷链了，运输贮存成本可能显著下降，看护治疗费用下降了，整个社会资源、成本都会革命性降低……基于单域抗体的一系列优点，在免疫实验、诊断与治疗中，它将发挥超乎想象的巨大功能。

目前针对该药的研究是随机、开放、平行对照、多中心的III期临床试验，旨在探索KN035联合化疗对比化疗在晚期胆道癌患者的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。期待该实验的阳性结果。

参考文献：

2020ASCO、2020 NCCN指南

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