胆道癌再添新药：拓扑异构酶II抑制剂CAP7.1疗效不可小觑！
CAP7.1是一种新型拓扑异构酶II抑制剂，通过羧酸酯酶2 (CES2)转化为活性依托泊苷。激活的依托泊苷结合并抑制拓扑异构酶II（该酶在肿瘤中经常升高），导致肿瘤DNA双链断裂，而肿瘤DNA的损伤诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡），对难治性实体肿瘤有疗效。
在一项针对多种晚期难治性实体肿瘤患者的I期剂量递增研究中，CAP7.1显示了可接受的安全性和有效性信号。疾病控制率(DCR)为47%(8/17)。作为肿瘤的最佳整体反应，一个病人达到了部分反应，11个病人疾病稳定。一名IV期GBC患者的总生存期为25.6个月，一名非特定部位的BTC患者的无进展生存期(PFS)为5.4个月。
二线治疗胆道肿瘤显成效，书写拓扑异构酶抑制剂新篇章
基于I期研究结果，研究人员开展了一项临床试验，旨在评估CAP7.1作为二线治疗对晚期BTC患者的疗效，这些患者在接受一线治疗(典型的是吉西他滨和顺铂)后疾病进展。
研究设计
27名曾接受过吉西他滨/顺铂标准治疗的晚期BTC患者被随机分组，14名患者接受CAP7.1治疗, 13名患者接受最佳支持治疗(BSC)。完整的分析集(FAS)包括20例患者(无重大的资格违规；接受至少一剂CAP7.1或BSC治疗的患者），符合方案的分析集 (PAS)包括19名来自FAS (CAP7.1 n = 9, BSC n = 10)的患者。研究主要终点为疾病控制率（DCR）。
研究结果
DCR：FAS患者获得疾病控制的比例在数值上高于BSC，分别为50.0%和20.0%（p = 0.175）；在PAS中也观察到类似的趋势，DCR分别为55.6%对20.0%（p = 0.130）。
PFS：在FAS人群中，与BSC相比，CAP7.1实现的中位PFS明显更长：中位PFS分别为66 vs 39天(p = 0.009)，在PAS人群中同样如此(p = 0.006)。
TTF：在FAS人群中，与BSC相比，CAP7.1的至治疗失败时间(TTF)显著延长(分别为79天和39天;p = 0.010)，在PAS人群中同样如此(p= 0.006)。
OS：随机分组时，接受CAP7.1治疗的FAS患者估计1年总生存率(OS)为40.0%，而那些最初接受BSC并在疾病进展，交叉后接受CAP7.1治疗的患者的生存率为11.3%。在FAS中，CAP7.1组的中位OS为184天，而BSC组为162天。这一趋势在PAS人群中也得到了支持，接受CAP7.1治疗的中位OS为227天，而BSC 组为162天(HR 0.47;p = 0.088)。
扩展分析：进展后交叉治疗对DCR和PFS的影响
DCR：10名符合纳入BSC治疗的FAS和PAS患者，在进展时转入CAP7.1组。其中3例(30%)BSC进展的患者在交叉使用CAP7.1后达到SD，1例(10%)患者达到PR(总DCR为40.0%)，而仅采用BSC的患者只有2例达到短期SD(总DCR为20.0%)。
OS：与交叉后接受CAP7.1治疗的FAS患者相比，随机分到CAP7.1组的患者自治疗开始之日起OS持续时间更长(中位OS为154天和83天;p = 0.067)。在PAS患者中，中，两组间OS的差异有显著性(中位OS 180天和83天；p = 0.042)。
PFS：在交叉之前，CAP7.1的进展风险比仅使用BSC的风险低2.33倍。随机接受BSC的患者中，从交叉到CAP7.1治疗的中位PFS(第二次进展)为50天，而接受BSC治疗的中位PFS(第一次进展)为39天(HR 0.43, p = 0.103)。
可以看出，虽然很可能是由于样本量小，此项研究的主要终点没有达到统计学显著性；然而，与BSC相比，CAP7.1治疗患者的中位PFS和TTF更大。此外，随机分为CAP7.1组的患者与那些在BSC进展后转组的患者相比，有更长OS。在交叉治疗之前，使用BSC治疗的进展风险较高，这进一步证明了从BSC转换到CAP7.1治疗的优势。转到CAP7.1的BSC患者的患者内分析显示，转到CAP7.1组后DCR和PFS均有改善，其中1例患者出现部分反应。
本研究结果表明，CAP7.1可能为目前治疗选择非常有限的BTC患者提供了一种新的治疗选择，并支持其进一步的临床研究。
拓扑异构酶II抑制剂崛起！此前已有新药获批胆道癌孤儿药资格
2019年2月，由两家生物制药公司 Mundipharma EDO和Imbrium Therapeutics合作开发的新药依托泊苷Toniribate获得了美国食品和药品管理局（FDA）的孤儿药认定，以治疗复发性、难治性胆道癌。这一资格获批是基于一项II期临床试验，纳入27例不能切除的胆道癌患者，按照1:1的比例随机分组，接受200或150 mg/m2的依托泊苷Toniribate静脉输注(n = 14)或最佳支持治疗(BSC;n = 13)。
研究结果显示，依托泊苷Toniribate组有55.6％的患者达到了主要终点DCR，而接受BSC的患者为20.0％。采用BSC治疗进展的3例患者(30%)在转入依托泊苷Toniribate组后达到SD，1例患者(10%)达到PR。依托泊苷Toniribate组中位PFS、TTF和OS均大于BSC组(分别为103天 vs 39天、92天 vs 39天、227天 vs 162天)。依托泊苷Toniribate的一年总生存率为44.4％，而最佳支持治疗（BSC）为11.3％。最常见的药物相关不良事件是白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，脱发，疲劳和腹痛。
可以看出，拓扑异构酶II抑制剂正在胆道肿瘤领域积极布局，我们也期待能有更多更好的药物面世，为更多胆道癌患者带来希望！
参考文献：
1、Efficacy and Safety of CAP7.1 as Second-Line Treatment for Advanced Biliary Tract Cancers: Data from a Randomised Phase II Study
2、https://www.businesswire.com/news/home/20190222005059/en/Imbrium-Therapeutics-Announces-U.S.-FDA-Orphan-Drug/
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